Porodní činnost je vyvolána složitými anatomickými, biochemickými a endokrinologickými ději, které se odehrávají v organismu matky i plodu. Výsledkem je příprava (“zrání”) děložního hrdla a kontrakce.

Syndrom předčasné porodní činnosti je reakce fetomaternální jednotky na různé inzulty. Vlivy, které způsobují syndrom předčasné porodní činnosti, je možné rozdělit do dvou základních skupin (viz kapitola Předčasný porod):

• přímé,
• nepřímé.

Předčasná porodní činnost je definována jako pravidelné děložní kontrakce, které vedou ke zrání děložního hrdla a progresivní dilataci od 23. do ukončeného 37. týdne těhotenství. V 50 % případů předčasných porodů není předchozí děložní činnost rozpoznána. Používané diagnostické postupy k detekci předčasné porodní činnosti jsou ve 40 % falešně pozitivní a v 18 % falešně negativní. Sledují se kontrakční činnost dělohy (tokograf), anatomické změny děložního hrdla v čase (ultrazvuková cervikometrie a zjištění tvaru dilatace vnitřní branky), laboratorně se stanovuje fetální fibronektin v poševním stěru, dynamický pokles estriolu ve slinách a sledují se zánětlivé markery (rutinní klinické sledování těhotné ženy – tělesná teplota, tep, počet leukocytů a C-reaktivní protein). V poslední době se hledají další způsoby detekce zánětlivého procesu, a to za stanovených podmínek vysoké specificity a senzitivity, cenové dostupnosti a možnosti technického vyhodnocování.

Podle vyvolávajících faktorů předčasné porodní činnosti je až v 75 % případů nutné ukončení těhotenství. V 25 % bývá možnost zahájit tokolytickou terapii.

Podmínky tokolytické terapie:

• bezpečnost z hlediska matky a plodu,
• dobrá tolerance,
• účinnost,
• pečlivé zvážení výhod a nevýhod podání tokolytik.

Indikace tokolytické léčby:

• zklidnění děložní aktivity na 24–48 hodin (potřebná doba pro nástup účinku glukokortikoidů k urychlení plicní zralosti plodu a snížení rizika intraventrikulárního krvácení u nezralého plodu, pro nástup účinku antibiotik a/nebo umožnění transportu in utero);
• akutní hypoxie plodu v souvislosti s porodní činností (např. k úpravě děložních kontrakcí při cervikokorporální dystokii nebo hyperaktivitě děložní);
• potřeba relaxace dělohy při císařském řezu u obtížného vybavování plodu v patologické poloze;
• preventivní podávání po abdominálních operacích během těhotenství (např. po apendektomii či cholecystektomii ve II. a III. trimestru), před/po cerkláži děložního hrdla ap.

Kontraindikace tokolytické léčby znázorňuje tab. 1.

Tab. 1. Kontraindikace tokolytické léčby

Kontraindikace ze strany matky	Kontraindikace ze strany plodu
arteriální hypertenze těžká preeklampsie /eklampsie krvácení nebo krvácivý stav srdeční choroba pokročilý vaginální nález na děložním hrdle přecitlivělost na dané tokolytikum	> 37. týden těhotenství porodní hmotnost přes 2500 g VVV plodu neslučitelná se životem chorionamnionitis ohrožení plodu in utero: – akutní tíseň plodu – chronické IUGR abúzus návykových látek u matky

V tabulce 2 je uveden přehled léčiv, která lze podat v rámci tokolytické terapie.

Tab. 2. Přehled tokolytických léčiv

Léková skupina tokolytik	Účinná látka (léčivo)
1. β2-sympatomimetika	ritodrin, fenoterol, hexoprenalin
2. magnézium sulfát	magnézium sulfát (MgSO4)
3. antagonisté syntézy prostaglandinů	indometacin, sulindak, nimesulid
4. blokátory kalciových kanálů	nifedipin
5. antagonisté oxytocinu (antioxytociny)	atosiban (v klinickém zkoušení)
6. gestageny	progesteron
7. donory oxidu dusnatého (NO)	nitroglycerin
8. inhibitory fosfodiesterázy	aminofylin
9. (etylalkohol)	(etanol)

1. Beta₂-sympatomimetika

Mechanismus relaxačního účinku β₂-sympatomimetik spočívá v jejich vazbě na β₂-receptory, které jsou spřažené s G-proteinem, v jejich aktivaci a následné aktivaci adenylátcyklázy. Aktivace adenylátcyklázy vede ke snížení volných Ca²⁺ iontů v cytoplazmě a ke snížení fosforylace kinázy lehkých řetězců myozinu (MLCK – myosin light chain kinase). Tím se zkracuje kontrakce sarkomer a snižuje se frekvence kontrakcí (obr. 1). Aktivací β₂-receptorů trofoblastu β₂-sympatomimetiky se zvyšuje produkce progesteronu (fyziologického tokolytika).

Obr. 1: Přehled možností ovlivnění hladkého svalstva dělohy (nepřerušované šipky - faktory zesilující účinek kalcia v buňce, přerušované šipky - faktory zeslabující účinek kalcia v buňce; pořadová čísla odpovídají tab. 2

Při kontinuálním podávání β₂-sympatomimetik dochází k desenzibilizaci β₂-adrenergních receptorů (tachyfylaxe) a ke snížení účinku těchto tokolytik. Jejich účinek lze prodloužit intermitentním podáváním glukokortikoidů. Glukokortikoidy stimulují syntézu receptor-specifické m-RNA, a tím i syntézu β₂-adrenergních receptorů, čímž brání řízenému úbytku (down-regulation) receptorů. Zpětnovazebná reakce (rebound phenomenon) po náhlém vysazení léčby β₂-sympatomimetiky se může projevit např. sinusovou bradykardií, která je následkem částečné β1-sympatomimetické aktivity β₂-sympatomimetik (obr. 2).

Obr. 2: Buněčné reakce vyvolané stimulací β-adrenergních receptorů. 1. Stimulace β-receptorů v hladkém svalstvu aktivuje adenylátcyklázu (AC), tím se zvyšuje intracelulární koncentrace cyklického 3,5 - AMP. To zvyšuje vyplavování Ca²⁺ z buňky a aktivací Ca²⁺ - transportní ATPázy vstup vápníku do endoplazmatického retikula (3 - pohyb Ca²⁺). Výsledným snížením intracelulární koncentrace Ca²⁺ nedojde k fosforylaci kinázy lehkých řetězců myozinu a následuje relaxace hladkých svalových vláken (tokolytický účinek, vazodilatace, bronchodilatace, snížení střevní peristaltiky). Vzestup cAMP vede v hladké svalovině i v kosterním svalstvu cestou aktivace proteinkinázy (PKa) ke zvýšení aktivity Na⁺/K⁺ -ATPázy (4) a může vyvolat hypokalémii. 2. Stimulace ostatních β-receptorů (β₁ a β₂) v cílových buňkách zvyšuje lipolýzu v tukové tkáni (6) a glykogenolýzu v jaterních buňkách a v buňkách kosterního svalstva (5). Zvýšení koncentrace cAMP po aktivaci β₁ -adrenergních receptorů v srdečním svalu ruší inhibici proteinkinázy A, zvyšuje fosforylaci enzymů a jejich aktivitu. Následkem je pozitivně inotropní, chronotropní a lusitropní účinek (1, 2). (a - aktivní, i - neaktivní nebo inhibiční, PDE - fosfodiesteráza, VMK - volné mastné kyseliny, Gs - stimulační G-protein, Gi - inhibující G-protein, SR - sarkoplazmatické retikulum, ER - endoplazmatické retikulum, β₁ - β₁- adrenergní receptor, β₂- β₂-adrenergní receptor, AC - adenylátcykláza, PK - proteinkináza)

Nejčastěji užívaná β₂-sympatomimetika a jejich dávkovací schémata

Tokolytická léčba se zahajuje zpravidla intravenózním podáním β₂-sympatomimetik s cílem buď zcela potlačit kontrakční děložní činnost (totální tokolýza), nebo ji redukovat (parciální tokolýza). Po dosažení zástavy kontrakcí se ponechá nejnižší účinná infuzní dávka po dobu následujících 12 hodin. Podmínkou infuzní léčby je pečlivé monitorování nežádoucích účinků β₂-sympatomimetických léčiv. Vyskytnou-li se nežádoucí účinky, je nezbytné neprodleně redukovat infuzní dávku. Perorální podávání β₂-sympatomimetik se zahajuje cca 30 minut před ukončením infúzní terapie dle dávkovacích protokolů.

Tab. 3. Dávkování nejčastěji užívaných β₂-sympatomimetik

Generické názvy β2-sympatomimetik	Parenterální dávkování	Perorální dávkování
ritodrin	Iniciální dávka (Goodman a Gilman, 1995): 0,1 mg/min 10–20 min i.v. Následné zvýšení: každých 10 min přidat 0,05 mg/min Maximální rychlost infúze: 0,35 mg/min, event. 5–10 mg i.m. pro transport rodičky Doporučené dávkování (REMEDIA Compendium 2000): nitrožilní infúze 50 mg v 500 ml fyziologického roztoku počáteční rychlostí 50 mg/min nejméně ještě 12 hodin po zastavení předčasné děložní činnosti	tbl po 10 mg (30 min před ukončením infúze) Iniciální dávka: 1. den 10 mg po 2 h po dobu prvních 24 hodin Udržovací dávka: 10-20 mg ve 4–6h intervalech Maximální denní dávka: 120 mg
fenoterol	Parciální tokolýza: nitrožilní infúze 0,5–3 mg/min má pokračovat ještě nejméně 12 hodin po zastavení předčasné porodní činnosti Totální tokolýza: nitrožilní infúze 5–10 mg/min	Iniciální dávka (30 min před ukončením nitrožilní infúze): 5 mg po 3–4 hodinách Maximální denní dávka: 30–40 mg
hexoprenalin	Parciální tokolýza: 0,075 mg/min Totální tokolýza: 1 mg/min prvních 10 min, potom 0,3 mg/min pokračovat nejméně 12 h po zastavení předčasné porodní činnosti	Iniciální dávka: 0,5 mg každých 4–6 hodin Maximální denní dávka: 2–3 mg

Tab. 4. Nežádoucí účinky a komplikace podávání β₂-sympatomimetik

Nežádoucí účinky u matky	Nežádoucí účinky u plodu a novorozence
obecné	fetální
neklid, nervozita, bolest hlavy, nauzea a zvracení (až u 20–30 %), zvýšená teplota, halucinace, poruchy spánku, kožní výsev, pruritus, ileus	tachykardie, kardiální arytmie, ischémie myokardu, hypertrofie myokardu a septa, hyperglykémie, hyperinzulinémie, úmrtí plodu
metabolické
hyperglykémie, hyperinzulinémie, laktátová acidémie, hypokalémie, hypokalcémie, antidiuretický účinek (retence tekutin), poruchy funkce štítné žlázy, elevace jaterních transamináz
kardiální	neonatální
tachykardie (až v 50 %), plicní edém, hypotenze (relaxace hladkého svalstva cév, reflexní tachykardie), arytmie a palpitace, subendokardiální ischémie, retrosternální bolest a ischemické změny EKG	hypoglykémie, hypokalcémie, hyperbilirubinémie, tachykardie, ischémie myokardu, snížení kontraktility myokardu, hypotenze, intraventrikulární hemoragie, neuropsychické změny
příčiny úmrtí matky
kardiální příčiny – maligní arytmie, srdeční dekompenzace při přítomné kardiomyopatii, plicní edém

Tab. 5. Kontraindikace podávání β₂-sympatomimetik

Absolutní kontraindikace:	Relativní kontraindikace:
onemocnění srdce matky (organické vady, ischémie, dysrytmie) nekompenzovaná arteriální hypertenze plicní hypertenze onemocnění ledvin, jater těžká preeklampsie antepartální hemoragie hyperfunkce štítné žlázy u matky feochromocytom u matky	diabetes mellitus těhotné arteriální hypertenze asthma bronchiale anamnestický údaj vážné migrény nebo bolestí hlavy vyšší riziko plicního edému zvýšená tělesná teplota těhotné chorionamnionitida

Těhotenství zvyšuje riziko vzniku plicního edému, protože se zvyšuje intravaskulární objem (těhotenská vazodilatace), klesá viskozita krve, zvyšuje se srdeční frekvence, klesá onkotický tlak, zvyšuje se plicní kapilární permeabilita, dochází k intrapartálním přesunům tekutin.

Beta₂-sympatomimetika mají na vznik plicního edému přidružený účinek, protože vyvolávají další expanzi intravaskulárního objemu, snižují periferní cévní rezistenci, snižují plazmatický onkotický tlak, a tím i viskozitu krve, částečnou aktivací β₁-adrenergních receptorů zvyšují srdeční frekvenci, ještě více zvyšují permeabilitu plicního krevního řečiště, vyvolávají hypokalémii.

Kardiální rizikové faktory podávání β₂-sympatomimetik:

• skryté kardiovaskulární onemocnění,
• tachykardie těhotné (více než 130 tepů/min),
• hyperhydratace (např. prehydratace krystaloidy před neuroaxiální anestezií),
• infúzní podávání tokolytik po dobu delší než 24 h,
• amnionitida (zvýšení kapilární permeability),
• vícečetné těhotenství (overload syndrome).

Lékové interakce

Beta₂-sympatomimetika mohou ovlivňovat účinek perorálních antidiabetik a inzulinu. Jejich účinek antagonizuje podání β-blokátorů. Současné podávání kortikosteroidů, theofylinu nebo diuretik zvyšuje riziko vzniku hypokalémie. Současné podávání inhibitorů MAO nebo tricyklických antidepresiv může vést k hypertenzní krizi.

2. Magnézium sulfát (MgSO₄)

Mechanismus účinku: ionty magnézia snižují presynaptické uvolňování acetylcholinu a senzitivitu postsynaptické membrány k uvolněnému acetylcholinu. Snižují excitabilitu svalových membrán (kompetice s kalciem na nervosvalové ploténce a buněčných membránách brání vstupu Ca²⁺ do buňky).

Účinky: vazodilatace s poklesem krevního tlaku, útlum CNS, zvýšení perfuze v děloze a v CNS (výsledný účinek: snížení výskytu intraventrikulárních hemoragií u novorozence).

Úvodní dávka: 20 ml 20% MgS0₄ (4 g) nitrožilně během 3 minut.

Udržovací dávka: 1–2 g/h (40 g MgS0₄ v 1000 ml fyziologického roztoku nebo v Ringerově laktátovém roztoku, infúzní rychlost 25–50 ml/h).

Maximální dávka: 4–5 g/h (v těchto dávkách je již nutná kontrola koncentrace Mg²⁺ v séru, dále vždy při klinických známkách toxicity).

Normální koncentrace Mg²⁺ v séru je 0,8–1,2 mmol/l.

Po zklidnění kontrakční činnosti je třeba pokračovat v infuzní terapii 12–24 hodin.

Doporučení: zejména při vyšším dávkování je nutná:

• kontrola hlubokých šlachových reflexů,
• kontrola vitálních funkcí každou hodinu,
• každé 2–4 h kontrola příjmu a výdeje tekutin.

Kontraindikace léčby magneziem: hypermagnezémie, závažnější porucha funkce ledvin, závažné poruchy elektrolytové rovnováhy, nefrolitiáza v anamnéze, myasthenia gravis, současné podávání blokátorů kalciových kanálů.

Lékové interakce:

• depolarizující neuromuskulární relaxancia: magnézium protrahuje neuromuskulární blokádu, k tracheální intubaci je nutná snížená dávka suxametonia;
• nedepolarizující neuromuskulární relaxancia: magnézium vykazuje asi 1/1000 aktivity δ-tubokurarinu, 8krát zvyšuje účinek vekuronia (cave: kombinace nedepolarizujícího relaxancia vekuronia a aminoglykosidového antibiotika gentamicinu ohrožuje novorozence postpartální dechovou depresí a hypotonií, protože dochází k interakci na nervových zakončeních a cholinergních receptorech);
• hypermagnezémie a aminoglykosidová antibiotika: potencuje se neuromuskulární blokáda;
• kombinace tokolytické léčby: kombinace MgSO₄ a blokátorů kalciových kanálů může vést k paralýze kosterního svalstva;
• tetracyklinová antibiotika a perorální přípravky obsahující soli železa: magnézium snižuje resorpci tetracyklinových antibiotik (s výjimkou doxycyklinu) a iontů železa.

 

Tab. 6. Nežádoucí účinky MgSO₄

U matky	U novorozence
Iontový rozvrat (hypermagnezémie, hypokalcémie)	Koncentrace iontů hořčíku v krvi plodu jsou identické s koncentracemi v krvi matky
Projevy: pocit horka, nauzea, zvracení, bolest hlavy, generalizovaná svalová slabost (včetně diplopie), dyspnoe, plicní edém, retrosternální bolest	Projevy: letargie, hypotonie, respirační deprese, anomálie kostí (při podávání trvajícím déle než 7 dní)
Známky hypermagnezémie dle koncentrace: – 1,6–2 mmol/l – hyporeflexie („Mg narkóza„) – 4,1 mmol/l – absence hlubokých šlachových reflexů – 4,9–6,2 mmol/l – respirační paralýza, porucha srdečního převodu	Upozornění: aminoglykosidová antibiotika potencují neuromuskulární blokádu při hypermagnezémii
Terapie hypermagnezémie: 10 ml 10% roztoku Calcium gluconicum pomalu i.v.

3. Inhibitory cyklooxygenázy

Mechanismus účinku: blokáda syntézy prostaglandinů.

Prostaglandiny zvyšují intracelulární hladinu kalcia, aktivují kinázu lehkých řetězců myozinu, podporují tvorbu buněčných spojení typu gap-junction a zvyšují děložní kontrakce.

Nežádoucí účinky inhibitorů cyklooxygenáz souvisejí s neselektivní inhibicí obou forem cyklooxygenáz. Inhibice cyklooxygenázy 1 (COX-1, tzv. konstitutivní) vyvolává nežádoucí účinky gastrointestinální, renální a další. Inhibice cyklooxygenázy 2 (COX-2, tzv. indukovatelná) má příznivé účinky protizánětlivé, analgetické a antipyretické.

Vhodné indikace:

• kombinace předčasné porodní činnosti a polyhydramnia (redukce fetálního renálního průtoku);
• předčasná porodní činnost spojená s degenerujícím děložním myomem (dobře se zde uplatní analgetický účinek nesteroidních antirevmatik).

Tab. 7. Nejčastěji užívané inhibitory cyklooxygenázy a jejich dávkování

Indometacin inhibuje obě formy cyklooxygenázy Podmínky podávání: podává se před 32. týdnem těhotenství, při normálním množství plodové vody; je třeba pečlivě provádět: – kontrolní echokardiografické vyšetření plodu 1x týdně, – kontroly množství plodové vody 2x týdně	Iniciální dávka: 100 mg per rectum nebo 50 mg p.o. každou hodinu do zástavy kontrakcí Udržovací dávka: 25–50 mg každých 4–6 h po dobu 48 hodin, 5 dnů léčbu vynechat, potom event. opakovat
Sulindak Výhody: – prekurzor účinné látky, k jejíž aktivaci dochází v játrech, – nižší prostup placentou, – méně nežádoucích kardio- vaskulárních účinků u fétu	Udržovací dávka: 200 mg 1-2x denně
Nimesulid přednostně inhibuje COX-2, nachází se v myometriu a plodových membránách	Udržovací dávka: 100 mg po 12 h p.o. nebo 200 mg po 12 h per rectum po dobu 2 týdnů

Tab. 8. Nežádoucí účinky léčby inhibitory cyklooxygenázy

U matky	U plodu a novorozence
Gastrointestinální účinky: pyróza, nauzea, zvracení, gastrointestinální krvácení Ovlivnění hemokoagulace: narušení homeostázy krevních destiček vede k abnormální krvácivosti Poškození ledvin Účinky na respiraci: léčiva této skupiny mohou indukovat bronchiální astma Kardiovaskulární účinky: vzestup krevního tlaku u hypertoniček Antipyretický účinek: maskuje febrilie matky	Kardiovaskulární účinky: konstrikce ductus arteriosus (hlavně po 32. týdnu těhotenství při podávání déle než 48 h), neonatální plicní hypertenze, trikuspidální regurgitace, fetální hydrops Renální účinky: oligohydramnion (10–30 %) Další účinky: nekrotizující enterokolitida, perforace tenkého střeva, ikterus, intraventrikulární hemoragie, cystické cerebrální léze

Interakce inhibitorů cyklooxygenázy

Regionální analgezie/anestezie: dosud nejsou k dispozici výsledky studií, které by prokazovaly vyšší riziko nežádoucích účinků při použití neuroaxiální analgezie/anestezie při současné léčbě blokátory cyklooxygenázy (hematologické nebo neurologické komplikace).

Kontraindikace léčby inhibitory cyklooxygenázy znázorňuje tab. 9.

Tab. 10. Nežádoucí účinky blokátorů kalciových kanálů

U matky	U plodu
bolest hlavy, pocity horka, nervozita, nauzea hepatotoxicita pokles krevního tlaku, tachykardie (vzestup tepové frekvence o 10–15 tepů za minutu) perimaleolární otoky následkem retence tekutin event. paralýza kosterních svalů (při kombinaci s MgSO4)	prokázány pouze ve studiích na zvířatech, nepotvrzeny na lidských plodech existuje podezření na vznik fetální tachykardie

Kontraindikace léčby nifedipinem: přecitlivělost na nifedipin, výrazná hypotenze či tachykardie, obstrukční kardiomyopatie, pokročilá aortální stenóza, srdeční nedostatečnost a nestabilní angina pectoris.

Lékové interakce blokátorů kalciových kanálů: antagonisté kalcia potencují hypotenzivní účinek inhalačních anestetik (nifedipin relaxuje hladkou svalovinu cévní stěny).

5. Stručný přehled dalších tokolytických léčiv

Antagonisté oxytocinu

Mechanismus účinku: blokáda působení oxytocinu. Oxytocin indukuje a zesiluje porodní činnost, post partum vede k retrakci dělohy. Atosiban je antagonistou specifických receptorů pro oxytocin, má 70% úspěšnost tokolytické léčby, prostupuje placentou, ale neovlivňuje fetální oxygenaci. Neovlivňuje krevní tlak ani tepovou frekvenci.

Dávkovací schéma: infuzní podání: 300 mg/min po 6–12 hodinách, po zástavě kontrakcí je nutné pokračovat dalších 6–12 hodin.

Nežádoucí účinky: zvracení, bolest hlavy, bolest na hrudi.

Gestageny

Přirozený progesteron nebo jeho analoga (hydroxyprogesteronkaproát, dydrogesteron aj.) se okrajově užívají v graviditě při předpokládaném nedostatku gestagenů, které jsou odpovědné za udržení těhotenství.

Nitroglycerin

Mechanismus účinku: nitroglycerin jako donor oxidu dusnatého aktivuje guanylátcyklázu, tím se zvyšuje produkce cGMP s následnou relaxací hladkého svalstva.

Nitroglycerin je vhodný pro transdermální podávání.

Nežádoucí účinky: vazodilatace u matky, bolesti hlavy, hypotenze u plodu.

Aminofylin (theofylin etylendiamin) – inhibitor fosfodiesterázy (PDE)

Mechanismus účinku: prodlužuje účinek cAMP, stimuluje tvorbu cGMP.

Nežádoucí účinky: u matky – tachykardie, palpitace, nauzea, zvracení, gastrointestinální obtíže, bolesti hlavy, neklid, křeče, u plodu – apnoe, bradykardie.

Etanol

Mechanismus účinku: etanol působí supresivně na uvolňování oxytocinu z neurohypofýzy. Při hladinách kolem 80–160 mg/l vede k depresi myometria, ale zároveň zvyšuje incidenci nauzey, zvracení a bolestí hlavy. Ztráta psychické kontroly souvisí s koncentrací alkoholu v krvi, je riziko vyšší incidence regurgitace žaludečního obsahu a plicní aspirace. Etanol byl dříve populárním tokolytikem, dnes se jako tokolytikum používá zcela výjimečně.

Literatura

1. ČECH, E., a kol. Porodnictví. Praha : Grada, 1999.
2. DATTA, S. Anesthetic and obstetric management of high-risk pregnanacy. St. Louis : Mosby, 1996.
3. ELDER, MG., ROMERO, R., LAMONT, RF. Preterm labor. New York : Churchill Livingstone, 1997.
4. FORTH, W., et al. Pharmakologie und Toxikologie. Mannheim : BIWiss., 1992.
5. Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. New York : Pergamon Press, 1995.
6. MEDI stránky. Katalog pro zdravotnictví 2000. 2. vydání. Praha : Mediatel, 2000.
7. LÜLLMANN, H., MOHR, K. Pharmakologie und Toxikologie. 14., přepracované a rozšířené vydání. Stuttgart : Georg Thieme, 1999.
8. LÜLLMANN, H., MOHR, K., et al. Color Atlas of Pharmacology. New York : Georg Thieme, 2000.
9. REMEDIA Compendium. 3. vydání. Praha : Panax, 1999.
10. ROMERO, R., MAZOR, M., MUNOZ, H. The preterm labor syndrome. Ann. NY Acad. Sci., 734, 1994, p. 414.
11. SCALON, JW. Anesthetic management of the high-risk pregnancy, consequences in the newborn. Clin. Obstet. Gynekol., 24, 1981, p. 671.