ZPĚT NA 1. ČÁST

6. Farmaka používaná u epidurální analgezie

6.1 Lokální anestetika

Ropivakain

Ropivakain je lokální anestetikum amidové řady a je výsledkem výzkumného programu Astra Pain Control AB (Švédsko). Obchodní název ropivakainu je Naropin. Ropivakain je tvořen z 99 % čistým S-(-)-enanthiomerem soli hydrochloridu S-(-)-1-propyl-2,6-pipekoloxylidu. Svou chemickou strukturou (viz obr.) leží ropivakian mezi bupivakainem a mepivakainem.

Obr 7: Vzorce lokálních anestetik

Ropivakain navozuje v místě aplikace mírnou vazokonstrikci, proto k němu není třeba přidávat vazokonstrikční přípravek – adrenalin. Nízká koncentrace ropivakainu v epidurálním prostoru navozuje významnou senzoricko-motorickou diferenciaci, tj. vysoký analgetický účinek bez významného ovlivnění motorických vláken. Z hlediska liposolubility se řadí ropivakain mezi lidokain a bupivakain. Významně prodloužený účinek ropivakainu je dán jeho vysokou schopností vazby na plazmatické proteiny (90–95 % celkové vazebné kapacity). Molekulová hmotnost ropivakainu (ropivakain hydrochlorid monohydrát) je 329 a pKa je 8,1 (pK určuje pH, při kterém ionizovaná i neionizovaná forma jsou v roztoku přítomny ve stejném množství). V případě epidurální analgezie u porodu má ropivakain oproti bupivakainu rychlejší nástup analgetického účinku, analgezie je kvalitnější a trvá déle. Ropivakain se neváže na histaminové, serotoninové, muskarinové, a- a b-adrenergní receptory. V plazmě je velmi rychle metabolizován cytochromem P 450 na PPX, 3-OH-ropivakain a 4-OH-ropivakain. Má vyšší terapeutickou šíři než bupivakain. Účinnost ropivakainu je asi 0,6 účinnosti bupivakainu.

Výhody ropivakainu oproti ostatním lokálním anestetikům

Snížená kardiovaskulární toxicita: pro čistý S-enantiomer (levotočivá forma) ropivakainu je charakteristická nižší toxicita a delší účinek než v případě R-formy (pravotočivá forma) ropivakainu. I vysoká dávka ropivakainu má nižší kardiodepresivní účinek než bupivakain. Maligní ventrikulární arytmie, které způsobuje intoxikace bupivakainem, jsou při předávkování ropivakainu vzácné. Snížená toxicita CNS: ropivakain mírně ovlivňuje funkce CNS teprve při vyšší dávce – kolapsový stav, tinitus, parestezie jazyka. U ropivakainu je méně pravděpodobné, že navodí křečový stav jako bupivakain. Pokud křečový stav přesto nastane, trvá oproti bupivakainu kratší dobu, a pokud se okamžitě léčí, pak je resuscitace většinou účinná, což vždy neplatí při předávkování bupivakainem. Toxicita ropivakainu není oproti bupivakainu v těhotenství zvýšená. Výskyt křečových stavů je stejně pravděpodobný u těhotných jako u netěhotných žen.

Epidurální podání ropivakainu

Farmakologická pozorování na zdravých dobrovolnících potvrdila, že po vysoké dávce ropivakainu (20 ml 5,0 mg/ml, 7,5 mg/ml nebo 10 mg/ml, kdy celková dávka pak tvořila 100, 150 a 200 mg) do epidurálního prostoru nastane hluboká senzorická i motorická blokáda. Naproti tomu nízká dávka (1,0 mg/ml, 2,0 mg/ml nebo 3,0 mg/ml) tohoto lokálního anestetika v kontinuální infúzi (rychlost podání 10 ml/h) do epidurálního prostoru navodí senzorickou blokádu s minimálním ovlivněním motoriky (tab. 3).

Tab. 3: Doporučené dávky při epidurální analgezii u spontánního porodu a u císařského řezu

	Koncentrace (mg/ml)	Objem (ml)	Dávka (mg)	Nástup účinku	Délka účinku (h)
Spontánní porod
úvodní bolus	2,0	10-20	20-40	10-15	0,5-1,5
přídavné dávky (top-up)	2,0	10-15	20-30
kontinuální infúze	2,0	6-10 ml/h	12-20 mg/h
Císařský řez	7,5	15-20	113-150	10-20	3,5

Pozn.: pokud je lokální anestetikum podáno do oblasti Th12 - L1 nebo Th11 - Th12, je možné úvodní dávku a přídavné dávky snížit u spontánního porodu na 5-7 ml, resp. na 3-5 ml

Oproti bupivakainu navodí i malá dávka ropivakainu v epidurálním prostoru slabý vazokonstrikční účinek, což zamezí rychlému nárůstu jeho plazmatické koncentrace. Přidání adrenalinu není nutné. Stejně jako v případě bupivakainu, je možné i k ropivakainu s výhodou přidat sufentanil.

Účinky ropivakainu na novorozence

Účinky na novorozence po podání ropivakainu matce v průběhu porodu jsou dnes stále studovány, ale bylo již prokázáno, že u těchto novorozenců je vyšší NACS (neurologic and adaptive capacity score) než v případě jiných lokálních anestetik.

Ropivakain a kojení

Ropivakain je bezpečné lokální anestetikum i u kojících matek. Po porodu s epidurální analgezií nebyly zjištěny měřitelné hladiny ropivakainu v mateřském mléce.

Bupivakain

Bupivakain dlouho zaujímal vedoucí místo v porodnické analgezii pro svůj dlouhodobý účinek a pro schopnost navodit diferenciální blokádu. Začátkem 80. let se ale objevily kritické zprávy, které upozorňovaly na jeho možné kardiotoxické účinky. Řada vážných příhod, včetně smrtelných následků, při použití v regionální anestezii (nikoli analgezii) v porodnictví ve Velké Británii a USA se stala podnětem pro revizi názoru na toto více než 30 let používané lokální anestetikum. Během posledního desetiletí 20. století byly předloženy důkazy o toxických účincích bupivakainu na myokard. Důsledkem toxického ovlivnění myokardu bupivakainem může nastat ventrikulární fibrilace. Tento kardiotoxický účinek je sice při dnešním nízkém dávkování bupivakainu při epidurální analgezii v porodnictví málo pravděpodobný, přesto je nutné kardiotoxicitu bupivakainu brát na zřetel a upřednostňovat ropivakain, který je méně toxický, a tedy i bezpečnější. Bupivakain je dodáván jako sůl slabé zásady a silné kyseliny. Chemicky existuje jak v ionizované, tak v neionizované formě. Obecně je ionizovaná (kyselá) forma ve vodě lépe rozpustná, zatímco neionizovaná (zásaditá) forma vykazuje vyšší stupeň rozpustnosti v lipidech. Relativní poměr každé formy záleží na pH roztoku: čím vyšší pH, tím je poměr farmaka v neionizované formě vyšší. Bupivakain je 3–5x liposolubilnější a má 4x silnější účinek než mepivakain. pK bupivakainu je 8,1. Vazba na plazmatické proteiny dosahuje u bupivakainu 90–94 %, to znamená, že je i vysoká afinita k receptorovému proteinu sodíkového kanálu, proto je trvání účinku bupivakainu delší než u jiných lokálních anestetik, která mají nižší proteinovou afinitu. Blokádu vegetativních vláken lze navodit 0,125% bupivakainem, senzorická blokáda s minimálním ovlivněním motoriky vzniká při podání 0,25% bupivakainu (obr. 7). Motorická blokáda je navozena 0,5% bupivakainem, 0,75% bupivakain vytváří intenzivnější a déle trvající senzorickou blokádu a výraznější motorickou blokádu než 0,5% bupivakain. Jeho kardiotoxicita je však výrazně vyšší, a proto je aplikace 0,75% koncentrace i pro epidurální anestezii považována za postup non lege artis. Bupivakain o koncentraci 0,125 % ve směsi s opioidem (fentanyl nebo sufentanil) je nejčastěji používaným lokálním anestetikem pro epidurální analgezii v porodnictví.

Obr. 8: Vliv lokálních anestetik na senzorickou a motorickou činnost nervu

Toxicita bupivakainu

Toxická reakce na bupivakain vzniká v důsledku relativně vysoké plazmatické koncentrace, po jeho extrémně rychlé absorpci na lipoproteinové struktury buněčných stěn, například při jeho akutní náhodné intravenózní injekci.

Účinek bupivakainu na CNS

Bupivakain snadno prostupuje hematoencefalickou bariérou a vysoké koncentrace mohou dát vznik centrálním příznakům a symptomům excitace či inhibice. V nízkých koncentracích má antikonvulzivní účinky. Se zvýšením dávky a následně i koncentrace anestetika v krvi se stávají manifestními EEG příznaky excitace.

Časnými symptomy toxického účinku jsou kovová příchuť v ústech a závratě, následují zrakové a sluchové poruchy, jako např. potíže se zaostřováním a tinitus. Dále se může objevit ospalost, agitace, dezorientace a dočasná ztráta vědomí. Nezřetelná řeč, třes, svalové záškuby a tremor obličeje a končetin bezprostředně předcházejí generalizovaným křečím. Další vzestup koncentrace bupivakainu v krvi způsobuje zastavení křečové aktivity a oploštění vln na EEG. Respirační deprese a konečně i zástava dechu jsou projevem generalizovaného útlumu CNS. Bupivakain patří mezi anesteticky nejúčinnější látky, výrazný je však jeho depresivní účinek na CNS. Toxické účinky bupivakainu na CNS se u člověka popisují při koncentracích ve venózní krvi 1,5–4,0 ng/ml.

Kardiovaskulární účinky bupivakainu

Bupivakain může výrazně ovlivňovat kardiovaskulární systém svým působením na srdeční tkáň a periferní cévy. Bupivakain dále blokuje vedení v autonomních nervových vláknech, která regulují srdeční a periferní vaskulární funkce. Dávky používané pro většinu lokálně anesteziologických procedur vedou k maximálním hladinám v krvi, které obvykle ještě nejsou spojeny s kardiodepresivními účinky. Avšak neúmyslná, rychlá intravenózní injekce nebo aplikace velké dávky do mozkomíšního moku může způsobit významné snížení kontraktility myokardu a periferní vazodilataci, kdy hrozí hluboká hypotenze a cirkulační kolaps. Jsou důkazy, že bupivakain je kardiotoxičtější než méně účinné látky (jako např. lidokain). Toxicita bupivakainu se dále zvyšuje s preexistující hypoxií a acidémií.

Plazmatické koncentrace bupivakainu u matky a plodu

Nejčastějším škodlivým účinkem porodní analgezie a anestezie je léčivem navozený fetální útlum. Po mnoho let nebyla toxicita lokálních anestetik považována za vážný problém. Všeobecně se předpokládalo, že tyto látky neprocházejí placentou, a proto nemohou ovlivnit plod. V roce 1961 bylo dokázáno, že lokální anestetika placentou procházejí. Samotná placenta se nepodílí na metabolismu lokálních anestetik a ani nemůže zabránit jejich přestupu. Lokální anestetika procházejí placentou rychle. Placenta má charakter lipoproteinové bariéry, avšak lipidy převažují, proto jí snáze procházejí liposolubilní (resp. neionizované) látky. Přestup vedle krevního průtoku v placentě závisí na vazbě anestetika na bílkoviny, na stupni jeho ionizace a liposolubility a na molekulové hmotnosti. Z farmakologického hlediska je cirkulace na fetální straně významná pro stanovení koncentrace látky, pro tkáňovou distribuci a exkreci látky, stejně jako pro její metabolismus. Bupivakain má nízkou schopnost transplacentárního přenosu, protože vazba na plazmatické proteiny matky dosahuje 90–94 %. Při epidurální analgezii koncentrace bupivakainu v umbilikální žíle dosahuje jen 20–30 % úrovně mateřské venózní koncentrace. Ve stavech fetální acidózy však bupivakain prochází přes placentu v míře daleko větší, přesto však celkové množství bývá malé a stav plodu neovlivňuje. Mateřské a fetální koncetrace bupivakainu po epidurální analgezii jsou dnes již známy. Koncentrace ve venózní krvi odebrané na paži rodičky jsou mnohem nižší než koncentrace arteriální, a to v důsledku vychytávání lokálních anestetik ve tkáních. Proto jsou venózní vzorky náchylnější k variabilitě a artefaktům (vzhledem k místním cirkulačním změnám v oblasti odběru) a výsledný profil koncentrace v krvi může vést k chybným závěrům. Sympatická blokáda po lumbální epidurální analgezii bupivakainem způsobí vazodilataci v oblasti znecitlivění v dolní polovině těla, kompenzatorně pak nastane vazokonstrikce v horní polovině těla. I tato změna v perfúzi horní a dolní poloviny těla může způsobit rozdíly mezi arteriálními a venózními koncentracemi lokálního anestetika. Velmi důležitý je způsob aplikace. Většina autorů se shoduje v názoru, že po epidurálním podání bupivakainu stoupne hladina v krvi jen málo. Maximální hodnoty v plazmě matky se objevují do 15–30 minut po epidurální aplikaci lokálního anestetika. Poměr koncentrace ve vena umbilicalis (UV) ke koncentraci v plazmě matky (MV) – UV/MV – se pohybuje mezi 0,25 a 0,40. Fetální acidémie zvyšuje poměr mezi fetální a mateřskou koncentrací látky díky přednostní distribuci slabých bází z oblasti s vysokým pH do oblasti s nízkým pH (vychytávání iontů), protože acidémie snižuje vazbu lokálních anestetik na proteiny v krvi. Zpoždění v ustanovení rovnováhy mezi fetální tkání a fetální krví se projeví rozdílným stupněm koncentrace látky mezi v. umbilicalis a a. umbilicalis. Arteria umbilicalis obsahuje asi o 20 % nižší koncentraci bupivakainu než vena umbilicalis. V porovnání s jinými obecně užívanými lokálními anestetiky pro epidurální analgezii je pro bupivakain nízký poměr koncentrací UV/MV (0,3) charakteristický (prilokain 1,0 – mepivakain 0,7 – lidokain 0,6). Rozdíly v koncentracích ve fetální a mateřské krvi vznikají v důsledku rozdílu afinity lokálních anestetik k plazmatickým proteinům zejména v mateřské plazmě. Čím je nižší poměr UV/MV, tím je anestetikum výhodnější pro porodnickou analgezii. Plod vylučuje většinu lokálních anestetik dobře, avšak za předpokladu, že i matka léky dobře metabolizuje a vylučuje. Jakmile je plod oddělen od matky, musí novorozenec sám lokální anestetika biotransformovat a vylučovat. Poločasy rozpadu amidových lokálních anestetik jsou u novorozenců signifikantně prodlouženy v porovnání s dospělými. Prodloužené poločasy nejsou jen důsledkem sníženého jaterního metabolismu (vlivem nezralých enzymových systémů), ale spíše důsledkem zvětšení distribučního objemu. Identifikace biotransformačních produktů látek amidového typu v lidské moči ukazuje tři hlavní metabolické cesty: jedná se obzvláště o aromatickou hydroxylaci, N-dealkylaci a hydrolýzu amidů. Ve srovnání s dospělými je novorozenecká kapacita aromatické hydroxylace zanedbatelná. N-dealkylace funguje, ale další reakce mohou být porušeny. Hydrolýza amidů, jejímž produktem je 2,6-xylidin, se zdá být podobná dospělým. Další hydroxylace tohoto produktu může být u novorozence snížená, ale konjugace 4-hydroxy produktu je zachována. Snížená schopnost novorozence metabolizovat bupivakain nemá velký klinický význam. Eliminační poločas je u novorozenců 8 hodin.

Bupivakain a kojení

Bupivakain je bezpečná látka pro perinatální podání i u kojících matek. Po porodu s epidurální analgezií nebyly zjištěny detekovatelné hladiny bupivakainu v mateřském mléce.

Ostatní lokální anestetika

Seznam ostatních lokálních anestetik je uveden pouze pro doplnění jejich výčtu. Dnes se totiž vzhledem ke svým vedlejším účinkům na matku nebo plod téměř nepoužívají.

Prilokain může způsobit methemoglobinémii, zvláště u novorozenců, kteří mají v erytrocytech relativní nedostatek methemoglobinreduktázy. Prilokain se dnes v porodnické analgezii vůbec nepoužívá.

2-chloroprokain – i přes své atraktivní schopnosti – není v mnoha zemích k dispozici. Jeho velmi rychlý čas nástupu účinku kombinovaný s extrémně rychlým štěpením cholinesterázou z něj činí velmi bezpečnou látku pro plod. Po použití normálních dávek je obtížné detekovat chloroprokain v lidské krvi, protože jeho poločas ve fetální plazmě je asi 21 sekund a v mateřské plazmě 43 sekund. Chloroprokain však může způsobit neurologické obtíže, pokud je omylem aplikován do subarachnoidálního prostoru. Cytotoxicita chloroprokainu na buněčnou membránu byla pozorována in vitro. Tato vlastnost nebyla nikdy popsána u jiného lokálního anestetika.

Etidokain způsobuje při epidurální analgezii vysoký stupeň motorické blokády, zatímco kvalita jeho senzorické blokády není tak dobrá. Poměr UV/MV v případě epidurální analgezie je 0,2–0,3.

Lidokain způsobuje výraznou motorickou blokádu, často se objevuje tachyfylaxe. Poměr UV/MV v případě epidurální analgezie je 0,5–0,7.

Mepivakain prochází ve velkém množství placentou. Ve srovnání s lidokainem je přestup mepivakainu vyšší, a přitom jeho fetální a novorozenecký metabolismus je pomalejší. Lidokain mizí z neonatální cirkulace po epidurální analgezii rychlostí 3x vyšší než mepivakain (poločas lidokainu je asi 3 h a mepivakainu 9 h). Proto z hlediska farmakokinetiky je dnes mepivakain méně indikován pro porodnickou analgezii. Poměr UV/MV v případě epidurální analgezie je 0,5–0,7.

6.2 Opioidy

Morfin

Morfin je nejvýznamnější alkaloid opia. Chemicky je to derivát fenantrenu. Je to téměř čistý agonista µ-receptorů, který slouží jako měřítko, s nímž se ostatní produkty srovnávají. Vstřebává se rychle a úplně po intramuskulární i subkutánní injekci. Poločas vylučování je 2–4 hodiny. Plazmatické koncentrace morfinu neodpovídají příliš farmakologické odpovědi, protože je málo rozpustný v tucích, což brání jeho volnému prostupu lipoidními membránami buněk.

Asi třetina plazmatického morfinu je vázána na bílkoviny. Vazba záleží na pH a stoupá o 3 % za 0,2 jednotky pH. Stoupá i s plazmatickou koncentrací. Morfin má nízkou disociační konstantu (pKa), takže při plazmatickém pH 7,4 je asi 80 % morfinu ve stavu ionizovaném, a tudíž neschopno průniku membránami a hematoencefalickou bariérou Komerční morfin pro injekční aplikaci obsahuje stabilizační látky, a proto se nehodí k podání epidurálnímu ani intratekálnímu. K tomuto účelu lépe poslouží čistý preparát beze stabilizátorů, který je možno předepsat magistraliter. Nízká rozpustnost v tucích a nízká disociační konstanta způsobují dlouhou latenci účinku (30–60 minut), a proto není morfin pro porodní epidurální analgezii (dávkování pro porodnickou analgezii je 2–3 mg) optimální látkou.

Pethidin

Chemicky je příbuzný s atropinem. Pethidin je účinné analgetikum, ale je slabší než morfin, neboť 75 mg pethidinu odpovídá asi 10 mg morfinu. Jeho účinek je ve srovnání s morfinem kratší. Vede k útlumu dýchání, závislém na dávce. Pro svou podobnost s atropinem má přednost u nemocných se sklonem k bronchospazmu. Účinnost analgetických dávek (do 1 mg/kg) má na oběhu odezvu jen minimální. Větší dávky vyvolávají pokles TK snížením periferní cévní rezistence, ale také negativně inotropním vlivem na myokard (asi stonásobně vyšším oproti morfinu). Pethidin, jakož i jeho metabolit norpethidin, pronikají snadno placentální bariérou, takže může dojít k jeho kumulaci v plodu. Eliminace pethidinu novorozenci je podstatně pomalejší než dospělými. Eliminační poločas může trvat až 6 dnů. U nemocných léčených inhibitory MAO může po aplikaci pethidinu dojít k těžké hyperpyrexii. Aplikován epidurálně projevuje určitě prokazatelnou, i když ne příliš silnou aktivitu jako lokální anestetikum. Latence účinku je celkem krátká (± 5 minut), k porodní analgezii stačí dávka 20–25 mg.

Fentanyl

Prodáván je ve vodním roztoku obsahujícím fentanyl citrát, odpovídající 50 µg báze fentanylu v 1 ml. Oproti morfinu je jako analgetikum 60–80x účinnější. Stejně jako ostatní opioidy vyvolává dechovou depresi, závislou na dávce. Malé dávky (2 µg/kg) vedou ke zpomalení dechové frekvence a ke zvýšení dechového objemu. Velké dávky vyvolají snížení dechového objemu, pak nepravidelné periodické dýchání a apnoi. Hladina fentanylu v plazmě kolem 3 ng/ml vyvolá snížení odpovědi na oxid uhličitý o 50 % s klidovým PaCO2 kolem 46 mmHg a s uspokojivou analgezií u většiny nemocných. Někdy nastává opožděná dechová deprese po opakovaných i.v. dávkách během anestezie. Fentanyl chrání srdce při ischémii tím, že snižuje energetickou potřebu myokardu svým negativně chronotropním účinkem. Proto se v dávkách 150 µg/kg úspěšně užívá k anestezii při kardiochirurgických výkonech. Jako všechny opioidy, vyvolává bradykardii, zřetelněji u nemocných léčených beta-blokátory. Tehdy nepomáhá atropin ani v dávkách kolem 2 mg. Díky tomu, že méně než morfin uvolňuje histamin, je i pokles periferní cévní rezistence menší. Při nitrolebeční hypertenzi snižuje tlak mozkomíšního moku, pokud je PaCO2 udržován v normálních hodnotách. Při hypokapnii (hyperventilaci) se perfúze krve mozkem příliš nemění, pokud nenastane pokles TK.

Podobně jako ostatní liposolubilní opioidy vyvolává fentanyl rigiditu, zvýšený tonus kosterních svalů trupu. Jev není vyvolán vlivem na nervosvalový přenos ani na svalová vlákna přímo. Jde nejspíše o stav podobný katatonii, jež je vyvolána zvýšenou biosyntézou dopaminu v nucleus caudatus. Fentanyl působí méně sedativně než ekvianalgetická dávka morfinu. Vysoké dávky přesto vyvolávají bezvědomí a dávky vyšší než 75 mg/kg se běžně užívají při kardiochirurgických výkonech. Zvracení po podání fentanylu vzniká stimulací area postrema na dně IV. komory, ležící v těsném sousedství dechového centra. Proti zvracení účinně působí antiemetika. Nevolnost a zvracení během porodní analgezie vyvolává fentanyl extrémně vzácně. Fentanyl, stejně jako ostatní opioidy, snižuje motilitu GIT a objem (nikoli pH) žaludeční sekrece. Rovněž vyvolává spazmus žlučových cest, který nelze zvrátit atropinem, ale glukagonem či naloxonem. Velká část nitrožilně aplikované dávky podléhá rychlé distribuci do tkání, a to nejprve do tkání s dobrou perfúzí (svaly, srdce, mozek). Jen 4–7 % se vylučuje ledvinami, zbytek je metabolizován játry. Jde hlavně o N-dealkylaci, zčásti i hydroxylaci. Současná aplikace halotanu a enfluranu metabolismus fentanylu zpomalují. Plazmatický poločas fentanylu je kolem 200 minut. Na bílkoviny je vázán asi z 80 %. Při vyšším pH (respirační alkalóza) může podíl volné frakce klesnout na pouhých 10 %. V neionizované formě je jen 9 % látky. Při epidurálním podání vyvolá, spolehlivěji než morfin, velmi intenzivní analgezii. Tvrdou plenou proniká rychle do mozkomíšního moku a tudy k míše, na jejíž lipidické struktury se čile váže. Poměrně rychle proniká do krevního oběhu, avšak hladina v plazmě je vždy nižší než při podání nitrožilním. Nežádoucí účinky jsou méně výrazné, ačkoli ke svědění a nevolnosti dochází. Dobrou analgezii při porodu, především v kombinaci s lokálním anestetikem, poskytne epidurální podání 25–50 µg fentanylu.

Nalbufin

Nalbufin je silný k -agonista a slabý µ-antagonista. Je přibližně stejně účinný jako morfin. 10 mg i.m. vyvolá analgezii po dobu 3–6 hodin. Dávky nad 0,45 mg/kg nezvyšují dechovou depresi, ale analgezii ano. Depresi dechu ruší naloxon. Nevyvolává oběhové změny (nestoupá ani srdeční zátěž, ani tlak v plicnici) a neuvolňuje histamin. V nitrožilních dávkách nad 10 mg působí sedativně, nauzea bývá asi u 5 % nemocných. V dávce 0,2 mg/kg účinně antagonizuje dechovou depresi po opioidech, větší dávky antagonizují i analgezii. Jako antagonista účinkuje déle než naloxon. Inaktivní metabolity se vylučují do žluči. Asi 7 % látky se vylučuje nezměněno močí, plazmatický poločas trvá 5 hodin. Využití nalbufinu pro epidurální porodní analgezii je možné. Přes příznivé farmakologické vlastnosti je pro vysokou cenu užíván jen vzácně. Přichází v úvahu tam, kde jiný opioid nelze aplikovat.

Sufentanil

Sufentanil je ultrapotentní opioid s vysokou afinitou k opioidním receptorům. Molekulová hmotnost je 578,88 D. Jedná se o thienylový derivát fentanylu, oproti němuž má 7–10x větší analgetický účinek. Je dvakrát liposolubilnější než fentanyl a má 30x vyšší afinitu k opioidním receptorům než fentanyl. Podán v dostatečné dávce způsobuje sufentanil dechovou depresi. Dechová deprese ale není hluboká jako po podání ekvianalgetické dávky fentanylu a oproti tomuto opioidu má i kratší trvání. Kardiovaskulární aparát ovlivňuje sufentanil klinicky nevýznamně. Dochází ke snížení srdeční frekvence a k mírnému poklesu krevního tlaku. Sufentanil nemá negativně inotropní účinky na myokard, při ischémii myokardu zvyšuje v pokusech na zvířeti práh pro vznik komorové fibrilace. Biologický poločas je o něco kratší než u fentanylu – 2,5 hodiny. Sufentanil se metabolizuje v játrech a v tenkém střevě a metabolity se vylučují převážně močí a stolicí. Sufentanil se používá hlavně v kardiovaskulární chirurgii a při rozsáhlých výkonech v hrudní a ortopedické chirurgii. Dnes má však své pevné uplatnění i v epidurální aplikaci pro tišení bolesti. V kombinaci s lokálním anestetikem ropivakainem nebo bupivakainem je používán k epidurální, subarachnoidální nebo kombinované epidurální/subarachnoidální analgezii při porodu.

Farmakodynamické vlastnosti

Vliv na nervový systém: sufentanil stejně jako ostatní opioidy působí změny na EEG. Dochází ke snížení vln delta s vysokou voltáží. Autoři se shodují, že monitorování EEG lze využít k monitorování hloubky anestezie, protože hluboká stadia anestezie jsou doprovázena výskytem vln delta. Změlčení anestezie a zotavování je doprovázeno zvýšením frekvence vln s nízkou voltáží. Na vzniku sedativních, anxiolytických a euforizujících účinků sufentanilu se podílejí opioidní a dopaminové receptory ve středním mozku a mezimozku. Interakcí sufentanilu s opioidními receptory v CNS se mění také percepce bolesti a emoční reakce na bolest. Při rychlé aplikaci sufentanilu nebo při podání jeho vysokých dávek se může vyskytnout svalová rigidita trupu nebo končetin. Na jejím vzniku se podílí interakce sufentanilu s opioidními, dopaminergními a GABAergními receptory v bazálních gangliích (substantia nigra) a ve striatu. Sufentanil, stejně jako ostatní opioidy, má ve vysokých dávkách jistý konvulzivní potenciál. Mechanismus vzniku křečí spočívá v přímém dráždění pyramidálních buněk hipokampu účinkem opioidů. Sufentanil ani ostatní opioidy nejsou ani ve vysokých dávkách celkovými anestetiky, ale jsou schopny redukovat MAC inhalačních anestetik, např. izofluranu nebo enfluranu, o 60–70 %, jak bylo prokázáno v pokusech na psech. Je možné pozorovat, že u některých lidí ani vysoké dávky sufentanilu nebo jiných potentních opioidů nejsou schopny navodit úplné bezvědomí. K tomu přispívá zjištění, že opioidy, na rozdíl od benzodiazepinů, nemají amnestické účinky. Proto se při použití „čisté“ opioidní anestezie mohou vyskytnout problémy s nedostatečným útlumem vědomí pacienta.

Vliv na dýchací systém: sufentanil, podobně jako ostatní opioidy, způsobuje v závislosti na velikosti dávky dechovou depresi. Snižuje interakcí s opioidními receptory m, d a k citlivost příslušných chemoreceptorů v dýchacích centrech na chemické modulátory, jakými jsou PaCO2 nebo pH. Při použití vyšších dávek sufentanilu (např. v kardioanestezii) se můžeme setkat s tzv. rebound fenoménem. Jedná se o opětný vzestup plazmatické hladiny opioidu s opětovným nástupem dechové deprese i za několik hodin po skončení anestezie. Jako možný mechanismus se uvádí uvolňování ze svalových a tukových dep a gastroenterální cyklus (tj. vyloučení z krve do lumina žaludku a pozdější resorpce ve střevě).

Vliv na oběhový systém: sufentanil i ve vysokých dávkách ovlivňuje oběhový systém pouze minimálně. Po intravenózní aplikaci sufentanilu pozorujeme zpravidla mírný pokles krevního tlaku. Mechanismus spočívá pravděpodobně v centrálním útlumu sympatického tonu a v a -adrenergní blokádě hladké svaloviny cév. Bradykardie, charakteristická pro sufentanil a ostatní opioidy, je výsledkem útlumu centrálního sympatiku a stimulace míšních vagových center. Také přímý útlum sinusového uzlu a zpomalení vedení v A-V svazku hraje určitou roli. Bradykardie je lehce ovlivnitelná podáním atropinu. Sufentanil stejně jako fentanyl ovlivňuje jen minimálně koronární tepny ischemického myokardu.

Vliv na metabolismus a endokrinní systém: endokrinní změny, které vznikají účinkem sufentanilu a ostatních opioidů, jsou většinou hypothalamo-hypofyzárního původu. Některé hypothalamické releasing faktory jsou účinkem opioidů utlumeny. V důsledku toho klesají plazmatické koncentrace LH, FSH, ACTH i b-endorfinu. Samotný chirurgický výkon či jiný stresogenní faktor vyvolává kaskádu neuroendokrinních reakcí v organismu. Dochází především ke zvýšení plazmatické hladiny celé řady tzv. stresových hormonů, např. kortizolu, katecholaminů, růstového hormonu, antidiuretického hormonu a glukagonu, které vedou k celé řadě metabolických reakcí. Opioidy, a z nich nejvíce sufentanil, jsou ve vysokých dávkách schopny částečně blokovat tyto endokrinní a metabolické změny, čímž přispívají ke zvýšení kardiovaskulární stability např. v průběhu chirurgického výkonu. Sufentanil nezvyšuje intrakraniální tlak. Podání sufentanilu v dávce 1 m g/kg s následnou infúzí vede k výraznému snížení intrakraniálního tlaku u pacientů s poraněním mozku.

Vliv na trávicí systém a vylučovací orgány: nauzea a zvracení po podání opioidů jsou centrálního původu. Malé dávky opioidů vyvolávají zvracení drážděním centra zvracení v CNS, vysoké dávky toto centrum naopak tlumí. Zvracení vyvolané opioidy může být zesíleno vestibulární komponentou. Na tenkém a tlustém střevě pozorujeme po aplikaci sufentanilu zvýšení základního tonu a útlum peristaltiky. Na hladké svalovině vývodných močových cest je patrné zvýšení základního tonu. Ovlivněním svěračů močové trubice dochází někdy k retenci moči.

Farmakokinetické vlastnosti

Sufentanil je vysoce rozpustný v tucích, a proto má mnohem rychlejší nástup účinku, snadněji než např. morfin prostupuje lipoproteinové vrstvy nervových struktur a snadno prochází hematoencefalickou bariérou (obr. 8).

Obr. 9: Nástup účinku spinální anestezie v závislosti na liposolubilitě opioidů

V krvi se váže z 93 % na plazmatické bílkoviny. Stupeň ionizace při fyziologickém pH je 88 %, pKa = 8,0. Počáteční distribuční poločas je asi 1,4 minuty, redistribuční fáze začíná po 18 minutách. Biologický poločas činí v průměru 2,4–2,6 hodin, u pacientů s kardiovaskulární chorobou však bývá prodloužen. Distribuční objem sufentanilu je 3 l/kg. Délka účinku sufentanilu je relativně krátká. Jeho metabolismus se uskutečňuje především v játrech a v tenkém střevě, četné metabolity jsou vylučovány močí a stolicí. Při epidurální aplikaci způsobuje sufentanil výraznou analgezii již za 5–10 minut po aplikaci. Vrchol plazmatické koncentrace sufentanilu po epidurální aplikaci je 4–6x nižší než při aplikaci intravenózní. Epidurální aplikace sufentanilu je indikována k porodnické analgezii, dále k tlumení pooperační bolesti při různých chirurgických výkonech (břišní, hrudní a ortopedická chirurgie), ale i po císařském řezu.

Indikace

Sufentanil je určen především pro kardiovaskulární a transplantační chirurgii a pro rozsáhlé chirurgické výkony v hrudní nebo ortopedické chirurgii. V současné době je však hojně používán epidurálně k neuroaxiální analgezii/anestezii a k neuroaxiální pooperační analgezii, v kombinaci s ropivakainem nebo bupivakainem pak k analgezii při porodu. Slouží i k intranazální aplikaci a v infúzním podání k analgosedaci u dlouhodobě ventilovaných pacientů na jednotkách intenzivní péče.

Kontraindikace

Absolutní kontraindikaci představuje přecitlivělost na sufentanil. Při současné medikaci inhibitory MAO může dojít k nepříznivým oběhovým reakcím. Při podání vysokých dávek v průběhu porodu nebo před přerušením pupečníku během císařského řezu může dojít k dechovému útlumu novorozence. Bezpečná dávka pro epidurální aplikaci sufentanilu k tišení bolesti při porodu je do 30 mg. Z důvodů dosud ne zcela jasných nejsou opioidy a sufentanil vhodné při hypovolemickém a endotoxinovém šoku ani při těžkých poraněních míchy. U těchto onemocnění se pozoruje vysoké zvýšení plazmatické koncentrace endogenních opioidů a překvapivě příznivý účinek vysokých dávek specifického antagonisty opioidu, naloxonu. U pacientů, kteří dostávají centrálně tlumící farmaka, může sufentanil s těmito farmaky reagovat synergicky.

Nežádoucí účinky

Nejzávažnějším vedlejším účinkem je možnost vzniku dechové deprese, která vzniká v závislosti na dávce. Při rychlé intravenózní aplikaci nebo podání velkých dávek je možný výskyt svalové rigidity. Při akutně vzniklé dechové depresi musí být okamžitě zajištěna možnost ventilace pacienta čistým kyslíkem a eventuální aplikace naloxonu. Při výskytu svalové rigidity je nejlépe podat malou dávku svalového relaxancia. Při výrazné bradykardii je vhodné podání atropinu. Pro emetogenní účinek je vhodné před anestezií se sufentanilem podat antiemetikum. Při epidurální aplikaci je někdy (cca ve 12–15 %) pozorována sedace nebo pruritus, zejména v obličeji a oblasti břicha. Ten je ovlivnitelný podáním velmi nízkých dávek propofolu (10–20 mg i.v.).

Další poznámky ke klinickému využití sufentanilu

Sufentanil se vylučuje do mateřského mléka, proto i v tomto případě musíme zachovat náležitou opatrnost.

Interakce s ostatními farmaky

V anesteziologické praxi hraje interakce opioidů s jinými farmaky významnou roli. Některé účinky opioidů, zejména sedativní, dechově depresorické, hypotenzní a někdy také analgetické, jsou potencovány těmito farmaky:

• benzodiazepiny: např. diazepam, flunitrazepam, midazolam,
• neuroleptiky: droperidol, prometazin,
• blokátory MAO.

Mechanismus tohoto aditivního účinku není zcela objasněn. Určitou roli mohou hrát změny metabolismu opioidů nebo ovlivnění neurotransmiterů podílejících se na zprostředkování účinku opioidů. Samotný sufentanil nemá kardiodepresivní účinek, ale při kombinaci s vyšší koncentrací N2O bylo pozorováno výrazné snížení kontraktility myokardu. Proto při chirurgických výkonech s použitím vysokých dávek opioidů je nutné ventilovat pacienta směsí kyslíku se vzduchem. Obecně lze říci, že sufentanil a ostatní opioidy potencují účinek všech farmak tlumících CNS.

Epidurální podání sufentanilu

Receptory pro sufentanil jsou lokalizované hlavně na konci nemyelizovaných aferentních vláken v zadních rozích míchy, v substantia gelatinosa, v místě synapse s dendritem dalšího neuronu. Sufentanil aplikovaný do epidurálního prostoru přechází jednak okamžitě (pro svoji vysokou liposolubilitu) dura mater do cerebrospinálního moku, jednak vytváří depo v tukové tkáni epidurálního prostoru, ze kterého se postupně uvolňuje a část je absorbována do krevního oběhu. Blokáda způsobená sufentanilem po epidurálním podání neovlivňuje vlákna vegetativního systému lumbální oblasti. Řada studií prokázala, že nemá vliv na motoriku příčně pruhovaného svalstva. Stejně tak dotyk a propriocepce zůstávají bez omezení. Všechny tyto vlastnosti epidurálně podaného sufentanilu potencují výhodnost jeho aplikace v rámci epidurální analgezie v porodnictví.

6.3 Další látky potencující účinky lokálních anestetik

Většinu závažných vedlejších účinků v neuroaxiální analgezii u porodu (hypotenze, motorika) a anestezii, kromě mechanického traumatu punkční jehlou či katétrem, způsobují svými farmakologickými vlastnostmi lokální anestetika, a to v závislosti na jejich množství a koncentraci. Proto se stále hledají způsoby, které by umožnily redukci dávky a koncentrace lokálních anestetik, aniž by současně nastal pokles jejich analgetické či anestetické účinnosti, neboť např. snížení koncentrace samotného bupivakainu pod 0,25 % již u porodu nenavodí potřebný analgetický účinek. V dnešní době se doporučuje používat látky, které nejenže pomohou redukovat množství a koncentraci lokálních anestetik, a tím i jejich vedlejší účinky, ale jejich přídavná aplikace navodí dokonce kvalitnější analgezii či anestezii. V této souvislosti bylo vyzkoušeno vedle již uvedeného sufentanilu podání velkého množství léků, např. morfin, fentanyl, tramadol, ketamin. Nejlepších výsledků bylo dosaženo s liposolubilními opioidy (fentanyl, zejména sufentanil) a a2-agonisty. Jak opioidy, tak i a2-agonisté mají zcela jiný mechanismus účinku než lokální anestetika, která navozují reverzibilní přerušení vedení akčního potenciálu nervovým vláknem. Adjuvancia reverzibilně reagují s příslušnými receptory zodpovědnými za modulaci porodní bolesti, čímž se dosáhne toho, že je analgetický účinek lokálního anestetika potencován. Dnes nejčastěji citovaný a2-agonista – klonidin – dobře proniká hematoencefalickou bariérou a v CNS reaguje s postsynaptickými receptory nervových vláken. Klonidin příznivě moduluje transmisi bolestivých vjemů (i u porodu) při epidurální aplikaci. Zařazení klonidinu mezi bezpečná adjuvancia používaná v porodnictví není ovšem zatím uspokojivě potvrzeno.

Dávkování farmak pro porodnickou analgezii

Úvodní dávka:

• 4–6 ml 0,2% ropivakainu s 10 mg sufentanilu (25 mg fentanylu) nebo
• 8 ml 0,2% ropivakainu bez opioidu nebo
• 4–6 ml 0,125% bupivakainu s 10 mg sufentanilu (25 mg fentanylu).

Přídavné dávky:

• 4 ml 0,2% ropivakainu s 10 mg sufentanilu (25 mg fentanylu) nebo
• 6 ml 0,2% ropivakainu bez opioidu nebo
• 4 ml 0,125% bupivakainu s 10 mg sufentanilu (25 mg fentanylu).

Dávkování ropivakainu se odlišuje od dávek doporučených výrobcem (viz tab. 3). Z vlastní praxe u dostatečně velkého souboru rodiček (více než 1000 rodiček, kterým byl v rámci epidurální analgezie podán ropivakain) máme potvrzeno, že při aplikaci uvedených, nižších dávek je možné docílit potřebné analgetické účinnosti. Nejnižší možné dávkování farmak je u epidurální analgezie racionální. Celková dávka sufentanilu by neměla u jedné rodičky překročit 30 mg (75 mg fentanylu).

POKRAČOVÁNÍ