Nikdo neví, co je dost, jestliže neví, co je více než dost.

William Blake

1. Opioidy

Opioidy jsou receptorově specifická farmaka, která se váží na opioidové receptory a selektivně ovlivňují vedení a zpracování bolesti. První opioidy byly získány ze zaschlé šťávy makovic – opia. Nejdůležitější alkaloid získaný z opiové šťávy izoloval v roce 1803 Sertürner. Zvolil pro něj název morfin podle řeckého boha spánku – Morphea. Dalším alkaloidem opia je kodein – metylmorfin a thebain – předchůdce mnoha polosyntetických agonistů a antagonistů, např. etorfinu, naloxonu, nalbufinu, diprenorfinu. Z představitelů benzylizochinolinů je to především papaverin.

Interakcí agonistů s opioidními receptory vznikají charakteristické farmakologické účinky opioidů. Vazbou opioidů na opioidní receptor m dochází k analgezii, euforii, dechové depresi, poklesu srdeční frekvence a krevního tlaku, mióze i vzniku závislosti. Pro opioidní receptory k je charakteristická analgezie, pouze mírná dechová deprese a sedace s velmi nízkým rizikem návyku. Vazbou na opioidní receptory d dochází k modulaci vnímání bolestivých podnětů a k neurohumorální reakci jako odezvě na bolest.

Fentanyl a jeho deriváty patří mezi tzv. m-opioidní agonisty. Parciální agonisté zvaní také agonisté – antagonisté se vážou na receptory m a k , opioidní receptory m však inhibují a k stimulují. Vyvolávají menší dechovou depresi a je pro ně charakteristický tzv. stropní účinek (ceiling effect), to znamená, že od určité výše dávky se již neprohlubují jejich farmakologické účinky. Způsobují také výraznou sedaci. Mezi ně patří nalbufin, butorfanol, buprenorfin a pentazocin.

Opiátové receptory se nacházejí v největší koncentraci v oblastech vedení bolesti. Je to především centrální šeď, dále thalamická jádra odpovědná za specifické a nespecifické vedení bolesti, palidum a další části limbického systému, nucleus amygdalae a area postrema, kde se také nachází chemorecepční zóna pro nauzeu a zvracení. Přítomnost opioidních receptorů v extrapyramidovém systému (caudatum, putamen, striatum) může vést po vazbě opioidů ke vzniku svalové rigidity. V míše se nacházejí opioidní receptory především v substantia gelatinosa.

V současné době se používají jako opioidní analgetika morfin, pethidin, fentanyl a jeho deriváty alfentanil, sufentanil, remifentanil a dále agonisté – antagonisté nalbufin, buprenorfin, butorfanol a pentazocin. Dvojí mechanismus účinku má tramadol, který se jednak slabě váže na opioidní receptory a jednak blokuje vstup noradrenalinu a serotoninu do neuronů. Samostatně podaný tramadol je u porodu málo účinný. Jeho účinnost se potencuje současným podáním kodeinu, a proto se tramadol u porodu nepodává.

Morfin

Morfin je archetypální představitel m -opioidních agonistů. Nástup jeho účinků je relativně pomalý a nezáleží na způsobu aplikace. Při intravenózní aplikaci je vrcholu analgetického účinku dosaženo teprve za 15–20 minut. Pomalu proniká na místa svého účinku, ať už je to střední mozek, nebo substantia gelatinosa v míše. Pomalý nástup účinku morfinu a hlavně silný útlum dechového centra novorozence ho činí při celkovém podání nevhodným pro tlumení bolesti při porodu.

V minulosti byl morfin společně se skopolaminem používán k navození tzv. mrákotného spánku při porodu. Analgezie byla nedostatečná a často se vyskytla anterográdní amnézie navozená skopolaminem.

Při epidurální nebo subarachnoidální aplikaci má morfin výrazně dlouhý účinek. Jeho vyšší hydrosolubilita způsobuje, že se morfin neváže tak silně na opioidní receptory v substantia gelatinosa v místě aplikace, ale je prostřednictvím mozkomíšního moku transportován do mozku. Vznikají tak nežádoucí účinky, např. dechová deprese. Hlavní indikací epidurální aplikace morfinu je chronická bolest. Má však malou cenu při tlumení porodních bolestí. Nástup účinku je příliš pomalý a dosažený stupeň analgezie nízký. Kromě toho proniká rychle v klinicky významných koncentracích do plodu (4). Také nepotencuje účinek lokálních anestetik, jak je tomu např. při jejich kombinaci s fentanylem a jeho deriváty. Účinnější je aplikace morfinu subarachnoidálně, ale nástup účinku je také opožděn, nastává zhruba za hodinu. Z nežádoucích účinků je nutno na prvním místě jmenovat dechovou depresi, která se může vyskytnout dokonce několik hodin po aplikaci. Z dalších nežádoucích účinků je to především pruritus a nauzea nebo zvracení.

Pethidin

Pethidin byl syntetizován v roce 1939 Eislebem a Schaumannem v naději, že to bude příznivá náhrada morfinu. Pethidin je lépe rozpustný v tucích než morfin a jeho nástup účinku je rychlejší a kratší.

Pethidin je v principu také m-opioidní agonista. Má asi 1/10 analgetické potence morfinu. Je používán v dávce 50–100 mg k redukci bolesti při porodu. Odhaduje se, že samotný pethidin sníží porodní bolest asi jen o 20 %. V uvedených dávkách má také významně sedativní účinek. Zvýšený výskyt nauzey nebo zvracení může být redukován předchozím podáním metoklopramidu.

Zpravidla po aplikaci pethidinu nepozorujeme u ženy výraznou dechovou depresi, protože pokračující kontrakce jsou stále bolestivé a provokují hyperventilaci rodičky. V období mezi děložními kontrakcemi může dojít u matky k výskytu hypoxémie.

Na rozdíl od morfinu je pethidin nejdříve N-dealkylován. Jako metabolit vzniká především norpethidin, který je 2x toxičtější než původní látka. Má konvulzivní účinky, proto je nevhodný u pacientek s preeklampsií nebo eklampsií (19).

Pethidin má také depresivní účinky na plod při porodu. I v relativně nízkých dávkách způsobuje respirační depresi, potlačuje sací reflex a má dlouhodobý vliv na chování novorozence. Jeho účinek je zřetelný, jestliže byl pethidin podán 3–4 hodiny před ukončením porodu, a zanedbatelný při aplikaci do 1 hodiny před ukončením porodu. Je to způsobeno tím, že pethidin a jeho aktivní metabolity potřebují určitý čas k tomu, aby se jejich koncentrace v plodu stala klinicky významnou. V případě dechové deprese můžeme použít specifického antagonistu opioidů – naloxon.

Pethidin je nejčastěji aplikován při porodu intramuskulárně, může být však také podáván i.v. (frakcionovaně nebo kontinuálně) nebo epidurálně. Délka účinku je 1–2 hodiny. Při epidurálním podání přispívá k analgetickému účinku pethidinu také jeho lokální anestetický účinek.

Fentanyl

Fentanyl byl syntetizován v roce 1959 Janssenem. Je nejčastěji používaným opioidem v anesteziologii a resuscitaci. Má 100x silnější analgetický účinek než morfin. Na rozdíl od něj je dobře rozpustný v tucích (7).

Fentanyl je také často epidurálně používaným opioidem k tlumení bolesti při porodu. Ovlivňuje především viscerální bolesti, které dominují v I. době porodní. Viscerální bolesti se zesilují při distenzi dolního segmentu a při dilataci děložního hrdla, resp. děložní branky. Jsou zprostředkovány především nemyelinizovanými C-vlákny. Ve II. době porodní se na bolesti podílí větší měrou somatická složka zprostředkovaná vlákny Ad , na která působí především lokální anestetika. Proto je optimální kombinace opioidu s lokálním anestetikem. Fentanyl zrychlí nástup analgetického účinku, prodlouží jeho délku a umožní podstatnou redukci dávky lokálního anestetika. Fentanyl je aplikován epidurálně jako bolus v dávce 50–100 mg spolu s 10 ml 0,125% bupivakainu. V této koncentraci již bupivakain nevyvolá motorickou blokádu. V průběhu porodu pak můžeme fentanyl v dávce 50–100 mg přidávat jako bolus nebo podávat ve formě infúze společně s bupivakainem. V uvedeném dávkování nebyly pozorovány negativní účinky fentanylu na matku ani na plod. Koncentrace fentanylu při epidurálním podání je v mateřském oběhu nebo v plodu na samé hranici zjistitelnosti biochemickými technikami (23).

Sufentanil

Sufentanil je thienylový derivát fentanylu. Je nejsilnějším známým analgetikem používaným v humánní anesteziologii. Má 7–10x větší analgetický účinek než fentanyl. Je to velmi čistý opioidní m-agonista s mimořádnou afinitou k m1 (analgezie) opioidnímu receptoru (8). Má mimořádně vysokou rozpustnost v tucích (koeficient oktanol – voda: morfin 12,4, fentanyl 813, sufentanil 1778).

Jako vysoce liposolubilní látka rychle prochází po epidurální aplikaci dura mater. V blízkosti svého podání se ihned váže na opioidní receptory v míše a jen malá část se dostává do mozkomíšního likvoru. V pokuse na králících nebyly zaznamenány neurotoxické účinky sufentanilu na izolovaných periferních nervech.

K tlumení bolesti při porodu se sufentanil podává v dávce 10 mg spolu s 10 ml 0,125% bupivakainu epidurálně. Nástup analgezie je velmi rychlý, délka analgezie po jednorázové aplikaci je 60–90 minut. Účinky na plod a novorozence jsou v této oblasti dávkování minimální, transplacentární přenos sufentanilu je menší než u ostatních opioidů (1, 22). K tlumení porodních bolestí je možné podat samotný sufentanil (10 mg) subarachnoidálně. Z nežádoucích účinků byl především pozorován výskyt pruritu zejména v obličeji (vlastnost i ostatních opioidů). Dalším nežádoucím účinkem je výskyt nauzey a zvracení.

Alfentanil

Alfentanil je ultrakrátce působící opioid používaný především v ambulantní anesteziologii. Heytens a spol. (18) podávali alfentanil epidurálně ve formě infúze rychlostí 30 mg/kg/h s bolusy v dávce 30 mg/kg. Analgezie v I. a II. době porodní byla nedostatečná. Je ovšem možné ho také kombinovat s nízkými dávkami bupivakainu. Jeho význam v porodnické analgezii je v současné době malý.

Remifentanil

Remifentanil je nejnovějším derivátem fentanylu. Má v sobě esterickou vazbu a je štěpen nespecifickými esterázami v plazmě a v tkáních. Jeho biologický poločas je pouhých 8–20 minut (12).

Pro přítomnost glycinu v suché substanci nemůže být aplikován epidurálně ani subarachnoidálně (neurotoxický účinek). Kan a spol. (16) však informují o použití remifentanilu v i.v. infúzi rychlostí 0,1 mg/kg/min jako doplněk porodnické analgezie. V uvedeném dávkování pronikal opioid placentou, ale byl rychle redistribuován a metabolizován. Na novorozencích nebyly pozorovány nežádoucí účinky, u matek ale došlo k sedaci a k částečné dechové depresi. Teprve budoucnost však ukáže místo remifentanilu v porodnické analgezii.

Ostatní opioidy

Kromě derivátů fentanylu byl z dalších opioidních agonistů zkoušen také piritramid. Má pouze malé účinky na oběh a dýchání. Analgezie trvá až 6 hodin. Rozsáhlejší zkušenosti s jeho použitím k tlumení bolesti za porodu však chybějí.

Podobně je tomu také u tramadolu, který v dávce 50 mg i.m. nepůsobí dechovou depresi u rodičky ani u plodu (2).

Z jiných opioidních agonistů byly zkoušeny také metadon, nebo diacetylmorfin (heroin). Metadon je používán k navození analgezie u rodiček závislých na heroinu. Používání heroinu je legální v Anglii. Heroin se štěpí na monoacetylmorfin a morfin, které rychle pronikají k opioidním receptorům.

2. Agonisté – antagonisté opioidních receptorů

Mnohá z těchto farmak byla zkoušena k tlumení bolesti při porodu v naději, že při výborné analgezii budou mít pouze mírný dechově depresorický účinek.

Pentazocin má krátkou dobu účinku. Vazbou na s-receptory vyvolává psychomimetické účinky. Dávka 40 mg odpovídá analgetické dávce 100 mg pethidinu. Způsobuje také depresi plodu. Nalbufin je potentní k-opioidní agonista a pouze slabě se váže na m-opioidní receptory. Dechová deprese nastává při dávkách okolo 30 mg. Ve vyšším dávkování způsobuje výraznou sedaci. Prostupuje snadno placentou. Neurofyziologická adaptace novorozence je v prvních hodinách po porodu narušena silněji než po pethidinu (19). Podobně buprenorfin a butorfanol se při porodu výrazněji neosvědčily.

3. Intravenózní a inhalační analgetika a anestetika

Barbituráty

Mezi nejčastěji používané barbituráty v porodnictví patří thiopental. Velmi rychle proniká placentou a již za 30 s od aplikace je prokazatelný v pupečníkové véně. Zde dosáhne nejvyšší plazmatické koncentrace za 1 minutu a v pupečníkové arterii za 2–3 minuty. Biologický poločas thiopentalu se pohybuje mezi 7,5 a 10,5 hodinami. Rovnovážný stav mezi mateřskou krví a krví pupečníkovou je dosažen do 3 minut od indukce. Potom dochází k pozvolnému snižování plazmatické koncentrace u matky. Distribuce thiopentalu v plodu je tedy velmi rychlý proces. Poměr mezi koncentrací thiopentalu v pupečníkové arterii a véně je při vybavení plodu do 4–7 minut od aplikace 0,46, při vybavení plodu za 8–10 minut od aplikace 0,87. Thiopental v dávce do 4 mg/kg i.v. nemá ani při prodloužení doby vybavení plodu depresivní účinky. Podle plazmatické koncentrace thiopentalu ve vena umbilicalis nemůžeme usuzovat na jeho koncentrace v CNS plodu. Kromě toho je již část thiopentalu zmetabolizována játry plodu. Samozřejmě, že farmakokinetika thiopentalu závisí také na změnách placentárního průtoku, na děložních kontrakcích a/nebo na aortokavální kompresi.

Metohexital je ultrakrátce působící metylovaný barbiturát. Má 2,5x větší hypnotický účinek než thiopental. Při úvodu do anestezie můžeme u těhotné pozorovat na rozdíl od thiopentalu některé projevy excitace CNS, svalové chvění až záškuby. Biologický poločas tohoto barbiturátu je 3,5 hodiny. Zotavení je rychlé. K úvodu do anestezie u císařského řezu je výhodnější než thiopental, protože jeho koncentrace v plodu rychle klesá. Již za 5 minut po intravenózní aplikaci se snižuje jeho hladina v plazmě plodu pod hodnoty klinicky účinných koncentrací (14).

Benzodiazepiny

Z benzodiazepinů jsou používány k navození anxiolýzy diazepam, flunitrazepam a midazolam. Diazepam i flunitrazepam jsou ve vodě nerozpustné a mají dlouhý biologický poločas (20–30 hodin). Kromě toho jsou jejich metabolity farmakologicky aktivní. Hlavní metabolit diazepamu desmetyldiazepam má biologický poločas 96 hodin! Diazepam ve vysokých dávkách (nad 30 mg) způsobuje u novorozence nízké Apgar-skóre, apnoe a svalovou hypotonii. Další nevýhodou diazepamu je přítomnost stabilizátoru (natriumbenzoát). Rozpojuje vazbu plazmatických bílkovin (albumin) s bilirubinem a může tedy při vysoké hladině bilirubinu způsobit, že dojde k jádrovému ikteru (5).

Midazolam je ve vodě rozpustný a má krátký biologický poločas 2,5–3,5 hodiny. Má 3–4x vyšší anxiolytický účinek než diazepam. Midazolam však stejně jako diazepam proniká snadno placentární bariérou a již v relativně nízkých dávkách může působit negativně na plod. Benzodiazepiny navozují anterográdní amnézii, což je výhodné v případě císařského řezu v celkové anestezii, ale nevýhodné u matky s neuroaxiální anestezií.

Fenothiaziny

Fenothiaziny jsou neuroleptika se sympatolytickým účinkem, po jejich aplikaci může proto dojít k poklesu krevního tlaku. Prometazin má ze všech fenothiazinů nejslabší a-blokující účinek, dále působí menší anxiolýzu než benzodiazepiny, potencuje účinek opioidů, je mocným antiemetikem. Kromě toho má mírný stimulační účinek na dýchání. Je často kombinován s pethidinem (16).

Etomidát

Etomidát je nebarbiturátové hypnotikum bez analgetického účinku. Jeho terapeutická šíře je 4x větší než u thiopentalu. Hypnotický účinek je dán především ovlivněním neokortexu. Má minimální vliv na oběh a dýchání. Výrazně tlumí syntézu kortikosteroidů v kůře nadledvin. I po jeho jednorázové aplikaci dochází k poklesu plazmatické hladiny kortizolu na dobu 2–5 hodin a aldosteronu dokonce na 20 hodin. Tyto účinky etomidátu nemají u běžné populace klinický význam. Po aplikaci těhotné ženě však působí depresi kůry nadledvin novorozence. Zatím však neznáme klinický význam této reakce. Užití etomidátu jako hypnotika pro úvod do celkové anestezie představuje tedy určité riziko a je vhodné vyhnout se u těhotné ženy jeho aplikaci (10).

Propofol

Propofol je nebarbiturátovým hypnotikem bez analgetického účinku. Mechanismus účinku spočívá v ovlivnění GABAergních synapsí i excitačních neurotransmiterů. Ovlivnění oběhu a dýchání je srovnatelné s ekvipotentními dávkami thiopentalu. Biologický poločas je pouhých 30–60 minut. Probouzení je po propofolu klidné, příjemné, často spojené s mírnou euforií.

Propofol rychle prostupuje placentou. Navozuje při úvodu do anestezie při císařském řezu v dávce 2,5 mg/kg i.v. krátkodobou respirační depresi matky i plodu. Ve srovnání s thiopentalem bylo popsáno nižší Apgar-skóre v první a páté minutě po porodu. Rovněž byla zaznamenána deprese CNS novorozence. Také pokles krevního tlaku matky je při úvodu do anestezie propofolem větší než po thiopentalu. Pokud je riziko prodloužení doby nutné k vybavení dítěte (např. iterativní císařský řez, obezita těhotné ap.), musíme propofol přidávat s ohledem na délku operačního výkonu (11).

Ketamin

Ketamin je disociativní anestetikum s unikátní paletou farmakologických účinků: sedativní, analgetický, amnestický, antikonvulzivní, kataleptický, anestetický a psychomimetický účinek (6). Mechanismus účinků spočívá v ovlivnění celé řady neurotransmiterových, zejména glutamátových systémů v CNS. Ketamin centrální stimulací sympatiku zvyšuje srdeční frekvenci, krevní tlak a spotřebu kyslíku myokardem. Dýchání je ovlivněno většinou klinicky nevýznamně. V současné době je testován jeho pravotočivý izomer, který má dvakrát silnější analgetický a hypnotický účinek než racemát.

První zkušenosti s použitím ketaminu v dávce 2 mg/kg i.v. při vaginálním porodu byly negativní. Nastal vysoký výskyt nežádoucích účinků (psychomimetické příznaky a nespolupracující rodička) a výrazná deprese CNS novorozence. Tyto nežádoucí účinky se však výrazně snížily při redukování dávky ketaminu na 0,1–0,2 mg/kg i.v. Přesto se ketamin rutinně nepoužívá k tlumení bolestí při spontánním porodu (1).

Intravenózně podaný ketamin má výhodu při úvodu do celkové anestezie při císařském řezu. Navozuje výrazný analgetický účinek. Je vhodnější než thiopental u pacientek s hypotenzí (např. placenta praevia) nebo při sklonu matky k bronchospazmům. Ketamin lze dobře kombinovat s thiopentalem. Redukcí dávky obou farmak se výrazně sníží jejich nežádoucí účinky (6).

Inhalační anestetika

Běžně užívaná inhalační anestetika procházejí lehce placentou vzhledem ke své nízké molekulové hmotnosti a rozpustnosti v tucích. Případný výskyt deprese novorozence je závislý na délce inhalace a na koncentraci daného inhalačního anestetika.

Oxid dusný (N₂O) je poměrně často součástí celkové anestezie v porodnictví (v zahraničí je jako “rajský plyn” užíván k inhalační analgezii). Velmi rychle proniká placentou. U císařského řezu je běžně používán v 50–60% koncentraci ve směsi s kyslíkem a s inhalačním anestetikem. Vyšší koncentrace již mohou výrazně ovlivnit vědomí rodičky, a tím může dojít ke ztrátě spolupráce. Oxid dusný inhibuje syntézu methioninu, což je prokazatelné již po 30 minutách od začátku inhalace. Oxid dusný také inhibuje ve fetálním mozku aerobní metabolismus a syntézu DNK. To je velmi významné pro časné těhotenství, tedy během organogeneze.

Halotan, izofluran a nověji sevofluran jsou dnes nejčastěji používaná inhalační anestetika v porodnictví. Všechny dosavadní zkušenosti svědčí pro to, že sevofluran je alternativou k izofluranu při císařském řezu. Srovnatelné jsou jak komfort pro matku, tak i Apgar-skóre novorozence. Pro hodnocení inhalačních anestetik při císařském řezu jsou však důležité nejen rychlé psychomotorické zotavení po anestezii, ale i interval mezi indukcí anestezie a vybavením dítěte. Tady je na jedné straně nebezpečí výskytu bdělosti u matky a na druhé straně anestetiky vyvolaná deprese novorozence. Při použití pouze oxidu dusného v tomto časovém období se setkáváme skoro ve 100 % s výskytem konkrétních vzpomínek. Při použití inhalačních anestetik toto procento velmi výrazně klesá. Olthoff a Rohrbach (1998) sledovali při císařském řezu EEG a zjistili lepší řiditelnost anestezie při použití sevofluranu než izofluranu. Pouze velmi dobře řiditelná inhalační anestetika, jako je sevofluran nebo desfluran, jsou schopna překlenout bez ovlivnění dítětě fáze nedostatečně hluboké anestezie po krátkém účinku thiopentalu. Po starších inhalačních anestetikách pozorovaný výskyt srdečních arytmií po podání uterotonik (oxytocin, metylergometrin) se u sevofluranové anestezie nevyskytuje.

Je známo, že v těhotenství dochází k redukci MAC inhalačních anestetik. U halotanu je to o 25 %, u izofluranu dokonce o 40 %. Příčinou je redukce FRC s rychlejším nástupem a odezněním účinku inhalačního anestetika, dále účinek progesteronu a zvýšení hladiny endorfinů. U sevofluranu bude redukce MAC srovnatelná s izofluranem. Doporučená koncentrace sevofluranu spolu s 50 % oxidu dusného se pohybuje u těhotných okolo jednoho objemového procenta. K včasnému dosažení dostatečné hloubky anestezie před ukončením účinku thiopentalu po 4 – 6 minutách je nutná inspirační koncentrace sevofluranu 3 – 4 objemová procenta pro první 3 minuty a teprve potom snižujeme na 1 objemové procento. Přívod sevofluranu přerušujeme při incizi dělohy před vynětím dítěte. O větší řiditelnosti účinku sevofluranu než izofluranu svědčí i to, že po podvázání pupečníku dítěte již nebyly patrné změny na EEG matky při sevofluranové anestezii, ale u izofluranu ještě přetrvávaly.

Sevofluran podobně jako ostatní inhalační anestetika působí relaxaci uteru. Při císařském řezu musíme počítat s krevními ztrátami 750 – 1000 ml při užití všech inhalačních anestetik.

Při délce časového úseku od indukce anestezie do vybavení dítěte do 15 minut nebyly pozorovány u halotanu, enfluranu nebo izofluranu při 1 MAC žádné známky deprese novorozence. Dochází patrně k rychlému vydýchání intrauterině přijatého inhalačního anestetika.

Asi ve 2 % jsou nutné akutní chirurgické výkony v těhotenství. Při použití inhalačních anestetik v těhotenství platí tato pravidla:

1. V období organogeneze (až 56. den těhotenství) jsou inhalační anestetika kontraindikována. Výkony v tomto období, např. fertilizace in vitro, provádíme v regionální anestezii.

2. V druhém trimestru těhotenství by měl být sevofluran nasazen jen pro krátké chirurgické výkony.

3. Ve fázích pozdního těhotenství je použití sevofluranu výhodné např. při císařském řezu.

U těhotných jsou MAC hodnoty inhalačních anestetik redukovány o 25–40 %. Všechna lehce prostupují placentou. Při císařském řezu podáváme nízké koncentrace inhalačních anestetik, abychom výrazně nesnížili tonus dělohy. K analgezii při porodu se dnes užívají subanestetické koncentrace izofluranu. Nemá však uspokojivý analgetický účinek při porodu a kromě toho způsobuje znečištění vzduchu na operačním sále. Proto se používá relativně vzácně.

4. Alfa₂-agonisté

Alfa2-agonisté jsou receptorově specifická farmaka, která se váží na α₂-adrenergní receptory. Centrální α₂-receptory se nacházejí v největší hustotě především v locus coeruleus, hlavním noradrenergním mozkovém jádru, uloženém bilaterálně v mozkovém kmeni pod stropem 4. komory mozkové. To se podílí na regulaci spánku a bdění, na pozornosti, orientaci, učení a paměti, na stresu, nocicepci, na vegetativních i endokrinních funkcích (21). Vysoká hustota α₂-adrenergních receptorů je také v nervus vagus i v tractus solitarius v prodloužené míše. V substantia gelatinosa míchy se také nacházejí vedle opioidních receptorů α₂-adrenergní receptory. Jejich blízké anatomické vzájemné vztahy svědčí o tom, že dochází k interakcím mezi oběma typy systémů v míše a že se vzájemně podporují při antinociceptivním účinku α2-agonistů (13).

Po navázání α₂-agonisty na α₂-adrenergní receptor dochází k výrazné redukci uvolňování neurotransmiteru noradrenalinu z nervového zakončení, a tím k významnému snížení aktivity sympatiku. Právě tento mechanismus se podílí na sedativním až hypnotickém účinku α₂-agonistů. Snížením aktivity sympatiku dochází také k výrazné modulaci sympatikoadrenální reakce organismu na chirurgický výkon. Útlum centrálního noradrenergního přenosu umožňuje významné snížení dávkování inhalačních i intravenózních anestetik. Analgetický účinek α₂-agonistů je také dán ovlivněním noradrenergního přenosu. Při kombinaci s opioidy se tak v mechanismu analgetického účinku obě farmaka vzájemně doplňují.

Alfa₂-agonisté v klinickém dávkování ovlivňují dýchací systém nevýznamně. Kardiovaskulární systém je ovlivněn centrálně i periferně. Centrální sympatolytický účinek a současná stimulace vagu vedou k poklesu srdeční frekvence i krevního tlaku.

Klonidin je již celou řadu let používán k léčení hypertenzních stavů a preeklampsie těhotných, aniž by negativně ovlivňoval kardiovaskulární nebo neurologický stav novorozence.

Klonidin je však také aplikován epidurálně nebo subarachnoidálně k tlumení bolesti za porodu. Výzkum na březích ovcích ukázal, že tento α₂-agonista je vhodný pro matku i plod. Zmíněné pokusy prokázaly, že již za 30 minut po epidurální injekci klonidinu v dávce 300 mg bylo dosaženo jeho maximální hladiny v mozkomíšním moku. V této dávce klonidin neovlivnil průtok krve dělohou a nepůsobil ani na děložní činnost. Srdeční frekvence matky i plodu se lehce snížila. Krevní tlak nebyl ovlivněn. Rychlý maternofetální přestup klonidinu můžeme vysvětlit jeho fyzikálně-chemickými vlastnostmi, především tím, že při fyziologickém pH je jen jeho 1/3 v ionizované formě, a tím, že je vysoce rozpustný v tucích. Doba trvání analgetického účinku po jednorázové epidurální aplikaci je 3–6 hodin.

Klonidin také potencuje analgezii navozenou lokálním anestetikem a prodlužuje její délku. Kromě toho umožňuje redukci dávkování lokálního anestetika. Při epidurálním podání 0,125% bupivakainu se 120 μg klonidinu došlo ke zdvojnásobení délky analgezie a k jejímu zvýšení ve II. době porodní oproti samotnému bupivakainu. Také analgezie při šití epiziotomie byla s přídavkem klonidinu účinná. U některých žen vedl klonidin v uvedené dávce k různě vyjádřené sedaci. Neovlivnil však ani fetální srdeční frekvenci, ani průběh porodu nebo Apgar-skóre novorozence (20).

Ve studii Landaua a spol. (1999) byl kombinován klonidin v dávce 75 μg s 0,1–0,2% ropivakainem epidurálně. Klonidin v této dávce urychlil nástup účinku a prodloužil analgetický účinek ropivakainu.

Byl již také podán klonidin subarachnoidálně v celkové dávce 100–300 μg. Zkušenosti jsou však dosud ojedinělé.

Terapeutické místo klonidinu v porodnické analgezii se dosud hledá. Jisté však je, že v dávce do 100 μg epidurálně prohloubí a zintenzivní analgetický účinek navozený lokálním anestetikem bez negativních účinků na matku a plod.

5. Svalová relaxancia

Svalová relaxancia se používají k usnadnění intubace a k zajištění optimálních operačních podmínek. Mají nízkou rozpustnost v tucích a při fyziologickém pH jsou vysoce ionizovány, proto procházejí špatně placentou.

Suxametonium v dávce 1 mg/kg i.v. podané při císařském řezu nepronikne placentou. Jestliže jeho dávku zvýšíme na 2–3 mg/kg i.v., je již prokazatelné ve fetální krvi (včetně EMG změn u novorozence). Dýchání novorozence však není negativně ovlivněno. Teprve masivní dávky 10 mg/kg i.v. vyvolávají výraznou dechovou depresi novorozence (1). Abychom mohli redukovat suxametoniem podmíněné svalové fascikulace, a tím i snížit výskyt pooperačních svalových bolestí, je vhodné nejdříve podat nedepolarizující svalové relaxancium v malých dávkách (tzv. prekurarizace). Z důvodu bezpečnosti při císařském řezu podáváme relaxans po předchozí preoxygenaci (1–2 minuty). U těhotných žen léčených sloučeninami magnézia je prekurarizace kontraindikována, protože již malé dávky svalových relaxancií mohou vést k výrazné relaxaci kosterních svalů, a proto k depresi dechu.

Nejčastěji užívanými nedepolarizačními myorelaxancii v porodnictví jsou atrakurium a vekuronium. Při běžných klinických dávkách není ovlivněno Apgar-skóre ani neuromuskulární chování novorozence.

Literatura

   1. ALON, E. Anästhesie und Schmerzlinderung in der Geburtshilfe. Bern, Göttingen, Toronto, Seattle : Hans Huber, 1996, 373 s.
   2. EGGERS, KA., POWER, I. Tramadol. Br. J. Anaesth., 74, 1995, p. 247–249.
   3. FREYE, E. Opioide in der Medizin. 4. Auflage. Heidelberg, New York : Springer, 1999, 468 S.
   4. GOGARTEN, W., MARCUS, MA., VAN AKEN, H. Geburtshilfliche Schmerztherapie. Anesthesist, 46, 1997, S. 159–164.
   5. HESS, L. Sedace při vědomí midazolamem. Hoffmann La Roche, 1991, 52 s.
   6. HESS, L. Co nového o ketaminu? Remedia, 3, 1993, s. 288–290.
   7. HESS, L., PAŘÍZEK, A. Historie a současnost porodnické analgezie. Remedia, 5, 1995, s. 46–48.
   8. HESS, L. Sufentanilum. Remedia, 5, 1995, s. 14–17.
   9. HESS, L. Alfentanilum. Remedia, 5, 1995, s. 18–20.
  10. HESS, L. Etomidatum. Remedia, 6, 1996, s. 17–20.
  11. HESS, L. Propofolum. Remedia, 6, 1996, s. 331–334.
  12. HESS, L. Nové trendy v opioidní anestezii. Medforum, 1998, 27 s.
  13. HESS, L. Alfa2-agonisté v anesteziologii a intenzivní péči. 2., rozšířené vydání. Praha : Boehringer Ingelheim, 1997, 29 s.
  14. HESS, L. Methohexitalum. Remedia, 8, 1998, s. 66–70.
  15. HEYTENS, L., CAMMU, H., CAMMU, F. Extradural analgesia using alfentanil. Br. J. Anaesth., 59, 1987, p. 331–337.
  16. KAN, ER., HUDGES, SS., et al. Intravenous remifentanil. Placental transfer, maternal and neonatal effects. Anesthesiology, 1998, p. 1467–1474.
  17. LANDAU, R., CAHANA, A., et al. Effects of clonidine added to ropivacaine in labor analgesia. Anesthesiology, 1997, Suppl. 1999, A50.
  18. NEUMARK, J. Geburtshilfliche Analgesie. In Abstracts Refresherkurse. ZAK 91. Schweiz : Interlaken, S. 6–8.
  19. NEUMARK, J. Nicht-pharmakologische und systemische Analgesiemethoden. In ALON, E. (Ed.) Anaesthesie und Schmerzlinderung in der Geburtshilfe. Bern, Göttinen, Toronto, Seattle : Hans Huber, 1996. 373 S.
  20. OLTHOFF, D., ROHRBACH, A. Sevofluran in der geburtshilflichen Anästhesie. Anaesthesist, 47, (Suppl. 1), 1998, S63-S69.
  21. O’MEARA, ME., GIN, T. Comparison of 0,125% bupivacaine with 0,125% bupivacaine and clonidine as extradural analgesia in the first stage of labour. Br. J. Anaesth., 71, 1993, p. 651–656.
  22. SCHEININ, M., SCHWINN, DA. The Locus Coeruleus. Site of hypnotic actions of alpha2-adrenoceptor agonists? (Editorial) Anesthesiology, 76, 1992, p. 873–875.
  23. SCHNEIDER, MC., ALON, E. Die geburtshilfliche Epiduralanalgesie. Anesthesist, 45, 1996, S. 393–409.
  24. VETTERMANN, J., THOMAS, H., et al. Wiederholter Zusatz von Fentanyl zur peripartalen Bupivacain – Epiduralanalgesie. Anaesthesist, 45, 1996, S. 428–436.