1. Přehled vývoje nejužívanějších lokálních anestetik

Lokální anestetika patří k základním lékům v porodnické analgezii a anestezii. Dokonalá znalost jejich farmakologie je nezbytná k úplnému využití terapeutického potenciálu těchto látek a k zajištění bezpečí pro matku i plod. Přehled objevů a uvedení jednotlivých lokálních anestetik do praxe ukazuje tab. 1 (3).

Tab. 1. Přehled historie nejužívanějších lokálních anestetik

Látka	Rok izolace, resp. syntézy	Objevitel	Uvedení do praxe			Poznámka
			rok	kým
kokain	1860	Niemann	1884	Koller, Halsted		topická anestezie rohovky, nervová blokáda
prokain	1904	Einhorn	1905	Braun		zavedl termín „svodná anestezie„
lidokain	1943	Löfgren, Lundquist	1947	Gordh		první stabilní lokální anestetikum umožňující resterilizaci, nealergizuje
bupivakain	1956	Ekenstam	1963	Widman, Telivuo		amidové lokální anestetikum s nejdelším účinkem, diferenční blokáda
ropivakain	1957	Ekenstam	1996	firma Astra		velmi důkladné zkoušení probíhalo od začátku 80. let 20. století

Esterová lokální anestetika jsou látky většinou relativně nestabilní, s krátkou dobou exspirace, které nelze opakovaně sterilizovat. Jejich účinek trvá jen krátce. Výjimkou je tetrakain, jenž působí dlouhodobě (2–4 h), je však toxický, což limituje jeho maximální dávku, takže je vhodný pouze k subarachnoidální, případně topické anestezii. Chloroprokain, který je dnes dostupný ve vhodnější adjustaci bez metabisulfitu, prožívá renesanci pro rychlost nástupu a krátkost svého účinku, a využívá se tedy zejména pro ambulantní anestezie. Esterová lokální anestetika mají značné riziko alergických reakcí. Ze všech těchto důvodů se dnes obvykle dává přednost amidům.

Amidová lokální anestetika jsou na rozdíl od esterů vysoce stabilní, mají dlouhou dobu exspirace, lze je opakovaně sterilizovat. Mají velmi nízký potenciál pro vyvolání alergických reakcí. Pro svou analgeticko-anestetickou účinnost, spolehlivost, délku účinku a výhodnou diferenční blokádu se dnes v porodnické anestezii nejčastěji používá bupivakain. Panují však obavy z jeho kardiotoxicity. Vyšší bezpečnost a srovnatelná účinnost se očekává od ropivakainu a levobupivakainu, které byly nedávno uvedeny na trh.

2. Struktura a vlastnosti lokálních anestetik

Velikost, tvar a struktura molekuly lokálních anestetik určují jejich fyzikálně-chemické vlastnosti, z nichž vyplývají klinické vlastnosti a vhodné indikace (tab. 2).

Tab. 2. Zjednodušená souvislost fyzikálně-chemických a klinických vlastností lokálních anestetik

Fyzikálně-chemické vlastnosti	Klinické vlastnosti
liposolubilita (rozdělovací koeficient)	potence
	toxicita
	nástup účinku
	trvání účinku
ionizace (disociační konstanta pKa)	nástup účinku
vazba na bílkoviny	trvání účinku
	vazoaktivní působení

Stavba molekuly a struktura lokálních anestetik

Molekuly běžně užívaných lokálních anestetik (obr. 1) se skládají ze tří typických součástí – z liposolubilní části, ze spojovacího řetězce a z hydrosolubilní části. Liposolubilní částí je aromatické, tzn. od benzenu odvozené jádro. Podle vazby obsažené ve spojovacím řetězci se lokální anestetika rozdělují na dvě hlavní skupiny – na estery (s vazbou -COOC-) a na amidy (s vazbou -CONH-). Hydrosolubilní část molekuly obsahuje nejčastěji terciární aminoskupinu, která má schopnost přijmout proton, jenž s sebou nese kladný náboj. Látka se tím ionizuje, stává se elektricky nabitou a zvyšuje se její rozpustnost ve vodě.

Obr. 1: Vzorce lokálních anestetik

Lokální anestetika lze podle přítomnosti asymetrického uhlíku (atom uhlíku, jenž nese čtyři různé funkční skupiny) v molekule rozdělit na látky chirální, tj. opticky aktivní (většina lokálních anestetik), a achirální (lidokain). Chirální látky syntetizované uměle existují ve dvou zrcadlových formách, které tvoří racemickou směs (obsahuje 50 % pravotočivé a 50 % levotočivé formy). Chirální látky vyskytující se přirozeně obsahují obvykle pouze jednu formu, protože vznikají působením enzymů, jejichž reakce jsou stereospecifické. Formy chirálních látek se označují jako enantiomery, resp. jako optické izomery. Mají někdy různé farmakologické a farmakokinetické vlastnosti, což může mít klinický význam. Ropivakain a levobupivakain jsou přípravky tvořené čistými izolovanými S-(-) formami, které mají delší trvání účinku a nižší toxicitu než zrcadlové R-(+) formy těchto látek.

Fyzikálně-chemické a klinické vlastnosti lokálních anestetik

Fyzikálně-chemické vlastnosti lokálních anestetik (zejména liposolubilita, ionizace a vazba na bílkoviny) určují jejich klinické chování a vlastnosti (potence, rychlost nástupu a délka trvání účinku, toxicita).

Rozpustnost lokálních anestetik v tucích – liposolubilita – se vyjadřuje rozdělovacím koeficientem mezi vodní a tukovou fázi. Jeho hodnota záleží na použitém systému (např. n-heptan/voda, n-oktanol/voda, resp. pufr), a proto je třeba dát pozor při srovnávání vlastností lokálních anestetik z různých literárních pramenů. Velmi obecně a zjednodušeně lze říci, že se stoupající liposolubilitou roste potence látky, trvání účinku i toxicita.

Lokální anestetika existují ve dvou formách – v ionizované, elektricky nabité, a v neionizované, elektroneutrální formě. Jejich podíl záleží na disociační konstantě pK a na pH roztoku, resp. prostředí, v němž se lokální anestetikum nachází. Disociační konstanta je rovna hodnotě pH, při níž je mezi oběma formami v roztoku rovnováha, tzn. že 50 % látky je v ionizované a 50 % v neionizované formě. Čím vyšší je hodnota pK, tím je látka silnější bází, tj. tím větší má schopnost přijmout proton a ionizovat se, tzn. že tím větší díl podané dávky existuje při pH tělesných tekutin kolem 7,4 v ionizované formě. Ionizovaná forma je více rozpustná ve vodě, neionizovaná forma je naopak více rozpustná v tucích. K vyvolání blokády jsou nutné obě formy, protože v neionizované formě pronikají lokální anestetika membránami, kdežto v ionizované formě účinkují.

Liposolubilita a ionizace jsou dva z faktorů, které určují rychlost nástupu účinku. Zjednodušeně platí, že čím více je látka liposolubilní, tím lépe proniká biologickými membránami, protože ty se skládají z 90 % lipidů a z 10 % bílkovin. Na druhé straně však tím více látky může být pohlceno v lipidové části membrány. Stupeň ionizace záleží na disociační konstantě pK a na pH prostředí. Čím nižší je hodnota disociační konstanty, tím více látky se vyskytuje v neionizované formě, o níž se předpokládá, že membránami difunduje volně, a tím rychlejší je tedy nástup účinku. V praxi se však uplatňují ještě další faktory, jako např. geometrické uspořádání molekuly. Rychlost difúze látek popisuje Fickův zákon.

Difúzní a rozdělovací koeficient jsou dány druhem látky, a proto je lze pro zjednodušení sloučit. Difúzní koeficient je nepřímo úměrný druhé odmocnině z molekulové hmotnosti látky.

Molekulové hmotnosti běžně používaných lokálních anestetik se pohybují v rozmezí 220–288 D, což znamená, že rozdíly v rychlosti difúze plynoucí z různé velikosti molekul jsou poměrně malé, a proto klinicky nevýznamné. Daleko lépe lze rychlost difúze ovlivnit změnou koncentračního gradientu látky, ale všechna lokální anestetika, zejména liposolubilní, se podávají jen v nízké, obvykle 0,5%–1,0% koncentraci.

Na obou stranách membrány, přes niž lokální anestetikum difunduje, může být rozdílné pH, a proto se celková koncentrace lokálního anestetika může v obou kompartmentech lišit. V místech s nižším pH bude jeho celková koncentrace vyšší. Tento jev se označuje jako “zachycování” (trapping). Z hlediska klinického stavu k němu dochází např. v žaludku, kam se lokální anestetika dostávají difúzí z krevního oběhu, ale především v plodu, u kterého se rozvíjí fetální acidóza.

Vazba na proteiny je hlavní faktor, který určuje trvání účinku lokálního anestetika. Ukazuje se, že liposolubilnější látky mají také vyšší vazbu na bílkoviny, což svědčí o tom, že vazebné síly jsou převážně hydrofobní a že vazba na bílkoviny je vyšší při vyšším pH (pro nižší ionizaci látky). Vyšší vazba na bílkoviny znamená nižší volnou frakci, a to znamená i nižší efektivní koncentrační gradient pro difúzi látky. Na buněčné membráně se tedy vytváří dynamická rovnováha mezi koncentracemi nevázané a neionizované látky, ale celkové koncentrace látky (frakce vázané na bílkoviny + volné frakce) záleží na relativní vazebné kapacitě bílkovin a na pH na obou stranách membrány. Tento mechanismus významně ovlivňuje distribuci lokálních anestetik přes placentu.

S liposolubilitou a s ionizací úzce souvisí rozpustnost lokálních anestetik ve vodě. Je nepřímo úměrná liposolubilitě a přímo úměrná stupni ionizace. Má význam pro adjustaci přípravků lokálních anestetik a pro jejich stabilitu ve vodném prostředí organismu. Precipitace lokálních anestetik totiž může vést k jejich nadměrné lokální koncentraci, a to může být příčinou místních toxických projevů, např. neurotoxicity nebo myotoxicity. Benzokain, jediné lokální anestetikum bez hydrosolubilní aminoskupiny, je ve vodě téměř nerozpustný, a proto se používá jen k topické anestezii kůže. Báze ostatních lokálních anestetik jsou ve vodě rozpustné jen málo, a proto jsou lokální anestetika v přípravcích obsažena nejčastěji ve formě solí, obvykle chloridů. K zajištění stability je jejich pH kyselé, pohybuje se v rozmezí 4,4–6,4 u amidů, u esterů i níže, až 2,8. Karbonace lokálních anestetik (příměs CO2) nebo příměs bikarbonátu zvýší pH roztoku, v němž proto stoupne podíl neionizované formy lokálního anestetika, čímž se sice urychlí nástup účinku, ale může přitom dojít k vysrážení báze lokálního anestetika z roztoku, tzn. že se snižuje stabilita přípravku. Fyzikálně-chemické a klinické vlastnosti často používaných lokálních anestetik jsou uvedeny v tab. 3.

Tab. 3. Fyzikálně-chemické a klinické vlastnosti často používaných lokálních anestetik

Látka	Molekulová hmotnost (báze)	pKa (25 °C)	Rozdělovací koeficient n-oktanol/pufr s pH 7,4	Vazba na bílkoviny (%)	Nástup účinku	Ekvi-efektivní koncentrace (%)	Trvání účinku (min)
prokain	236	9,05	1,7	6	pomalý	2	50
chloroprokain	271	8,97	9,0	?	rychlý	2	45
lidokain	234	7,91	2,4	64	rychlý	1	100
bupivakain	288	8,16	346	96	střední	0,25	175
ropivakain	262	8,20	115	95	střední	0,5	150
artikain	284	7,80	17,8	95	rychlý	–	60

3. Teorie účinku lokálních anestetik

Lokální anestetika reverzibilně blokují vznik a vedení vzruchu ve vzrušivých tkáních (nervová a svalová tkáň). Podle klasické teorie působí hlavně blokádou napěťově řízených sodíkových kanálů (6). Podle postupně převládajících nových názorů je však účinek lokálních anestetik podstatně složitější, podílí se na něm ovlivnění mnoha dalších struktur neuronu – kromě sodíkových kanálů i působení na různé typy kaliových kanálů a na kalciové kanály, různé receptory, enzymy a enzymatické kaskády, mitochondrie (energetika neuronu) i na jádra (exprese genů).

Mechanismus vzniku anestezie se liší u jednotlivých typů blokád. U blokád periferních nervů působí lokální anestetika pouze na nervová vlákna, tj. na dendrity a axony neuronů, kdežto u centrálních blokád (epidurální a subarachnoidální) se výsledný efekt podaného lokálního anestetika skládá z ovlivnění:

• míšních kořenů,
• neuronů v dorzálních gangliích,
• neuronů v míše.

U subarachnoidální blokády tedy spočívá účinek lokálních anestetik nejenom v ovlivnění míšních kořenů a neuronů v míše, ale také v difúzi z mozkomíšního moku ven přes dura mater do epidurálního a posléze do paravertebrálního prostoru, kde lokální anestetika působí na neurony dorzálních ganglií. U epidurální blokády lokální anestetika difundují jak přes dura mater subarachnoidálně a do míchy, tak intervertebrálními foraminy ven do paravertebrálního prostoru.

Ovlivnění jednotlivých buněčných struktur lokálními anestetiky

Sodíkové kanály

Sodíkové kanály (obr. 2) zodpovídají za vstup Na⁺ podle elektrického a koncentračního gradientu do nitra buňky při její depolarizaci. Odhaduje se, že na čtverečním mikrometru membrány, která je silná 7,5–10,5 nm (13), je u tenkých nemyelinizovaných vláken 35–530 sodíkových kanálů, u myelinizovaných vláken 2000–3000 sodíkových kanálů (28). K znemožnění depolarizace je nutné jich zablokovat alespoň 80 % (23). Elektrofyziologická data i postupy molekulární biologie dovolují rozdělit sodíkové kanály na několik typů lišících se svou lokalizací, strukturou i funkcí. Běžně se dnes rozeznávají tetrodotoxin-senzitivní a tetrodotoxin-rezistentní kanály (tetrodotoxin – TTX – je jedním z jedů ryby fugu, blokuje sodíkové kanály na jejich vnějším ústí). TTX-senzitivní kanály představují většinu sodíkových kanálů neuronu a jeho výběžků i myokardu. TTX-rezistentní kanály se vyskytují zejména v membránách tenkých vláken skupiny C vedoucích bolest, jejich počet vzrůstá při zánětlivé a snižuje se při neuropatické bolesti.

Obr. 2: Sodíkový kanál v membráně neuronu s vazebným místem pro lokální anestetika (28)

Sodíkové kanály procházejí v průběhu akčního potenciálu třemi stavy. V otevřeném stavu, jenž trvá jen krátce, jimi vstupují sodíkové ionty do nitra buňky, a tím vzniká vzestupná fáze akčního potenciálu. Sodíkové kanály pak přecházejí do inaktivovaného stavu a posléze se vracejí zpět do zavřeného stavu. Lokální anestetika reagují se sodíkovými kanály ve všech jejich stavech a váží se při tom na receptor, který leží v blízkosti vnitřního ústí sodíkového kanálu za jeho vnitřními vrátky.

Lokální anestetika se mohou ke svému receptoru dostat dvěma cestami – hydrosolubilní a/nebo hydrofobní (19). Na hydrosolubilní cestě difundují lokální anestetika v neionizované formě membránou do nitra buňky, kde se opět ionizují, a pak prostupují, je-li sodíkový kanál v otevřeném nebo v inaktivovaném stavu, skrze jeho vnitřní vrátka ke svému receptoru. Váží se na něj slabými elektrickými hydrofobními silami. Trvání vazby se u různých lokálních anestetik liší, liposolubilní látky s vysokou vazbou na bílkoviny (např. bupivakain) setrvávají ve vazbě na receptor déle než látky s nižší vazbou na bílkoviny. Dojde-li mezitím k uzavření kanálu, je v něm molekula lokálního anestetika chycena jako v pasti a může ho opustit teprve tehdy, když se kanál znovu otevře. V závislosti na frekvenci otevírání kanálu (u neuronů, zejména neuronů vedoucích vzruchy, je tato frekvence podstatně vyšší než u sodíkových kanálů v buňkách myokardu) a na délce vazby lokálního anestetika na receptor tak může u látek s dlouhou dobou vazby velmi snadno docházet ke kumulaci (např. v sodíkovém kanále myokardu trvá vazba bupivakainu až 2,1 s ve srovnání s 0,19 s u lidokainu) (7). Tímto způsobem vzniká fázická neboli frekvenčně závislá blokáda. Na hydrofobní cestě pronikají lokální anestetika ke svému receptoru přímo z nitra membrány, takže nejsou závislá na otevření kanálu. To je podstatou tonické blokády. Jednotlivá lokální anestetika se liší intenzitou tonické a fázické blokády.

Skutečnost, že lokální anestetika přednostně blokují sodíkové kanály, které jsou v otevřeném nebo v inaktivovaném stavu, se vysvětluje změnami uspořádání kanálu při změnách napětí, což mění afinitu receptoru pro lokální anestetikum (hypotéza o modulaci receptoru), nebo vrátky, která se otevírají se změnou napětí, a umožňují tak lokálním anestetikům přístup k receptoru s konstantní afinitou (hypotéza o chráněném receptoru) (17).

Draslíkové kanály

Draslíkové kanály představují velmi heterogenní a početnou skupinu kanálů sloužících mnoha funkcím. Jsou řízeny napěťově i prostřednictvím transmiterů nebo koncentrací nitrobuněčného ATP. Jejich aktivace vede většinou k efluxu draslíku ven z buňky.

Na začátku 90. let bylo objeveno množství dalších draslíkových kanálů v membráně neuronů a jejich vláken, jejichž funkce není dosud zcela jasná. Tyto kanály nejsou řízeny napětím membrány, označují se jako “kanály pozadí”. Jedním z nich je “flicker” (“blikač”) – draslíkový kanál, jenž se nachází v tenkých myelinizovaných vláknech a pravděpodobně vytváří klidový transmembránový potenciál. Je vůči amidovým lokálním anestetikům, a to zejména liposolubilním jako bupivakain a ropivakain, dokonce citlivější než sodíkový kanál. S esterovými lokálními anestetiky však nereaguje. Jeho blokáda může snižovat polarizaci membrány a vést tak k vyššímu počtu sodíkových kanálů v inaktivovaném stavu, které jsou vůči lokálním anestetikům citlivější než kanály zavřené. Tím se zvyšuje velikost blokády vyvolané působením lokálních anestetik na sodíkové kanály. Tento mechanismus se může podílet i na vysvětlení diferenční blokády (2, 17).

Dalším typem draslíkového kanálu, jenž je blokován klinickými koncentracemi lokálních anestetik, je rychle se inaktivující kanál (K_A), který hraje důležitou roli v utváření charakteru výbojů (“firing”) jednotlivých neuronů (19).

Lokální anestetika ovlivňují také draslíkové kanály řízené koncentrací ATP v buňce. Působení na ně hraje roli v toxicitě lokálních anestetik.

Vápníkové kanály

Lokální anestetika blokují aktivaci presynaptických vápníkových kanálů. Proto se snižuje intracelulární koncentrace vápníku a množství uvolňovaných neurotransmiterů, což omezuje přenos na nervových drahách včetně dráhy bolesti (15).

Naopak zvýšení intracelulární koncentrace vápníku, k němuž dochází v důsledku aktivace NMDA (N-metyl-D-aspartátových) receptorů i vápníkových kanálů typu L (“long-lasting”, uložených na bázích dendritů a na těle neuronu, zprostředkovávajících na vápníku závislou signalizaci v postsynaptických buňkách), vede k aktivaci dráhy MAP-kinázy (mitogen-activated protein kinase, také známé jako ERK, tj. kináza reagující na extracelulární signály), která spojuje děje na synapsi se syntézou proteinů v jádře postsynaptického neuronu. Tato kináza totiž fosforyluje transkripční faktory, které ovlivňují syntézu proteinů, dochází např. k syntéze proteinu c-fos, jenž je markerem reakce neuronu na bolest (12).

Receptory

Lokální anestetika inhibují také muskarinové a nikotinové receptory pro acetylcholin (15), b-adrenergní receptory (5), receptor pro neurokinin 1 (cíl substance P – neurotransmiter modulující přenos na dráze bolesti) (14, 15), dihydropyridinový receptor účastnící se řízení transmembránových toků kalcia (15).

Enzymy

Lokální anestetika ovlivňují adenylátcyklázu, gvanylátcyklázu, fosfolipázu A₂ a fosfolipázu C, Na⁺/K⁺-ATPázu, Ca²⁺/Mg²⁺-ATPázu (15).

Mitochondrie

Liposolubilní lokální anestetika působí přímo na dýchací řetězec v mitochondriích a rozpojují (“uncoupling”) spotřebu kyslíku a tvorbu ATP (22, 24).

Leukocyty

Lokální anestetika ovlivňují zánětlivou odpověď účinkem na syntézu leukotrienů a prostaglandinů a na migraci a aktivaci leukocytů (15).

Trombocyty

Lokální anestetika inhibují agregaci trombocytů a uvolňování a-granul. Proto mají určité antikoagulační účinky, které se mohou podílet na snížení rizika peroperační žilní trombózy a následné plicní embolie. Kokain však naproti tomu trombocyty aktivuje (25).

Z uvedeného přehledu je zřejmé, že podle současných názorů je účinek lokálních anestetik komplexní a že se na něm podílí ovlivnění množství struktur a funkcí neuronů, ale i dalších buněk. V neposlední řadě přistupuje i efekt vzniklé blokády, jenž se projevuje např. změnou distribuce krevního toku a poklesem krevního tlaku.

4. Farmakokinetika lokálních anestetik

Farmakokinetika je věda, která se zabývá osudem farmak v organismu, obrazně řečeno zkoumá, co organismus “udělá” s podaným lékem.

Lokální anestetika se na rozdíl od většiny ostatních léků podávají do těsné blízkosti místa svého působení. Jejich účinek začíná po průniku do nitra nervového vlákna, resp. u centrálních neuroaxiálních blokád také ovlivněním nervových buněk v dorzálních gangliích a v míše, a končí difúzí z nervového vlákna zpět extracelulárně a vstřebáním do oběhu. Rychlost nástupu účinku, jeho trvání a kvalita záleží na mnoha faktorech. Osud lokálního anestetika po podání do organismu je znázorněn na obr. 3.

Obr. 3: Osud lokálního anetstetika v organismu

Farmakokinetika nervové blokády

Lokální anestetika se v organismu pohybují třemi způsoby – šířením, difúzí a krevním oběhem.

Při podávání se lokální anestetikum šíří od jehly do okolí. Šíření závisí na anatomickém uspořádání prostoru a jeho výplni (tuková tkáň a řídké vazivo v epidurálním prostoru, mozkomíšní mok v subarachnoidálním prostoru, řídké vazivo se septy v nervově-cévních svazcích) a na tlaku vyvinutém při injekčním podání farmaka. V subarachnoidálním prostoru je šíření kromě toho ovlivněno baricitou použitého přípravku, resp. gravitací.

Dalším druhem pohybu je difúze podle koncentračního gradientu. Je to relativně pomalý proces, během něhož se látka průběžně ředí tkáňovým mokem, vstřebává se do lymfatického a krevního řečiště a/nebo se nespecificky hydrofobními vazbami váže na okolní tkáně. Čím je látka liposolubilnější a čím vyšší má vazbu na bílkoviny, tím dychtivěji se váže na okolní tkáně a tím více se difúze zpomaluje. Potentní lokální anestetika se navíc podávají v nízkých koncentracích, takže i koncentrační gradient pohánějící difúzi je malý.

Na průniku lokálního anestetika přes bariéry obklopující cílovou nervovou tkáň (vazivové perineurium, míšní obaly, myelinová pochva) záleží nástup účinku. Ionizovaná forma lokálního anestetika proniká skrze membrány asi 1000x hůře než neionizovaná, elektroneutrální forma (23). Průnik záleží také na rozdělovacím koeficientu látky, látky hydrosolubilní (např. morfin) nebo vysoce liposolubilní (fentanyl a zejména sufentanil) pronikají membránami hůře než látky středně liposolubilní (např. lidokain, bupivakain). Pokusy s radioaktivně značeným lidokainem při blokádě n. ischiadicus u krysy ukázaly, že se do nitra nervu dostalo jen 5 % perineurálně podané dávky (23). Pouze toto množství vyvolává žádoucí účinek, ostatních 95 % podané dávky je pro vyvolání nervové blokády “zbytečných”, nicméně tato část slouží jako depo, z něhož mohou do nervového vlákna pronikat další molekuly lokálního anestetika. Prodlužuje se tak blokáda, ale tato část dávky také může působit nežádoucí a toxické projevy po přímém vstřebání do krevního oběhu.

Nervová blokáda nastupuje postupně, nejdříve jsou postižena vlákna na periferii nervového svazku, později vlákna centrální. Za ukončení blokády zodpovídá zpětná difúze z nitra nervu ven a následné vstřebání lokálního anestetika do oběhu prostřednictvím intraneurálních cév.

Systémová farmakokinetika

Systémová absorpce

Vstřebávání (absorpce) do krevního oběhu záleží zejména na místě podání a dále na vlastnostech lokálního anestetika (ionizace, liposolubilita, vazba na bílkoviny, vazoaktivní působení), na jeho dávce, vlivu vznikající blokády a na vlastnostech pacienta. Systémová absorpce určuje trvání blokády a pravděpodobnost systémové toxicity. Důležité farmakokinetické parametry, které absorpci popisují, jsou:

• C_max (maximální koncentrace lokálního anestetika v krvi),
•     * t_max (čas dosažení maximální koncentrace) a 
•     * AUC_e/AUC_i (poměr ploch pod křivkou koncentrace – čas při extravaskulárním a intravenózním podání, area under curve – AUC), který vypovídá o rozsahu absorpce.

Místo podání ovlivňuje absorpci svým prokrvením a přítomností tukové a netukové tkáně. Důkazem rychlé absorpce jsou vysoké maximální koncentrace lokálního anestetika v krvi (C_max) a krátký čas jejich dosažení (t_max). Maximální koncentrace lokálního anestetika v krvi klesá při podání stejné dávky na různá místa v řadě interkostální > kaudální > epidurální > brachiální > ischiadicko-femorální blokáda. K rychlé absorpci a k vysokým koncentracím lokálních anestetik dochází také při paracervikální či pudendální blokádě a po subkutánní infiltraci vaginy (obr. 4).

Obr. 4: Vztah mezi maximálními koncentracemi lokálních anestetik v krvi matky a místem jejich podání (8)

Vlastnosti lokálního anestetika – liposolubilní látky s vysokou vazbou na bílkoviny se vstřebávají do krevního oběhu poměrně pomalu, protože pomaleji disociují z vazby na bílkoviny a tuk v místě podání. Amidy se vstřebávají dvoufázově, v první (rychlejší) fázi s poločasem 8–14 min se vstřebá přibližně 30–50 % podané dávky, v druhé (pomalejší) fázi s poločasem 82–371 min se vstřebá zbývající část, vstřebávání je téměř úplné, tzn. že se vstřebá téměř 100 % podané dávky. Čas dosažení maximální koncentrace v krvi spadá do průběhu první fáze. V tuto dobu je nejvyšší riziko toxických projevů při podání nadměrné dávky do správného prostoru.

Dávka – lokální anestetika mají lineární farmakokinetiku, tzn. že se stoupající dávkou lineárně a přímo úměrně stoupá i jeho koncentrace v krvi (obr. 5).

Obr. 5: Vztah mezi maximální koncentrací ropivakainu v krvi a velikosti jeho jednorázově epidurálně podané dávky znázorňuje lineární farmakokinetiku lokálních anestetik (16)

Vlastnosti pacienta – srdeční výdej, distribuce krevního toku, objem krve, koncentrace vazebných proteinů ap. také spoluurčují rychlost vstřebávání a maximální koncentraci lokálního anestetika v krvi.

Distribuce

Lokální anestetika se po vstřebání do krve váží na bílkoviny, a to na a1-kyselý glykoprotein (vysoká afinita, malá kapacita), na albumin (malá afinita, vysoká kapacita) a na erytrocyty. Rozsah vazby záleží na koncentracích obou bílkovin, na druhu lokálního anestetika i na jeho koncentraci v krvi (se stoupající koncentrací rozsah vazby klesá kvůli nasycení vazebných míst, obr. 6).

Obr. 6: Vztah mezi podílem vázané frakce lokálních anestetik (LA) a jejich celkovou koncentrací v krvi (8)

Alfa₁-kyselý glykoprotein (AAG) je reaktantem akutní fáze, jeho koncentrace v séru se v různých stavech významně mění. U dětí se zvyšuje od novorozeneckého věku do dospělosti a dále se pak u zdravých jedinců s přibývajícími léty již nemění, je lehce nižší u žen než u mužů. Stoupá u pacientů po operaci (významné při kontinuálních technikách analgezie lokálními anestetiky – celková koncentrace lokálních anestetik v krvi sice může stoupat, ale velikost jejich volné, tj. nevázané frakce se nemění, pro tože stoupá koncentrace AAG, obr. 7), po infarktu myokardu, s nádory, traumaty, zánětlivými onemocněními, a naopak klesá u pacientů s nefrotickým syndromem, v těhotenství, při terapii estrogeny (obr. 8).

Obr. 7: Průměrné plazmatické koncentrace ropivakainu (celková a koncentrace volné, nevázané frakce) po bolusu 50 mg epidurálně, v průběhu a po kontinuální epidurální infúzi rychlostí 10 mg/h nebo 20 mg/h po dobu 24 hodin u dvou skupin žen po abdominální hysterektomii (26)

Obr. 8: Vztah mezi podílem volné, nevázané frakce lidokainu a koncentrací a1-kyselého glykoproteinu (AAG) v různých fyziologických a patofyziologických stavech (8)

Koncentrace albuminu v krvi se v různých klinických stavech také mění. Klesá zejména při nedostatečné výživě, u pacientů s nádory, v sepsi a v urémii.

V průběhu operačního výkonu, resp. stresu, může někdy dojít k poklesu vazby lokálních anestetik na bílkoviny, protože lokální anestetika soutěží o vazebná místa s mastnými kyselinami, jejichž koncentrace v krvi ve stresu stoupá. Vazbu lokálních anestetik na bílkoviny ovlivňují také další léky, změny pH (s klesajícím pH vazba klesá) a koncentrace iontů.

Lokální anestetika po vstřebání do oběhu procházejí plícemi, v nichž se vychytávají vzhledem k vysokému distribučnímu koeficientu plíce : krev. Vychytávání je nejvyšší u prilokainu, což přispívá k jeho bezpečnosti, dále klesá v řadě bupivakain > etidokain > lidokain. V případě pravo-levých zkratů nebo přímé injekce lokálních anestetik do a. carotis (např. při blokádě ganglion stellatum) nebo do a. vertebralis (při interskalenické blokádě) se protektivní funkce plic nemůže uplatnit.

Metabolismus a eliminace lokálních anestetik

Estery

Estery jsou metabolizovány esterázami v krvi (pseudocholinesteráza, esterázy erytrocytů) i v játrech. Plazmatické poločasy esterů in vitro jsou velmi krátké, pohybují se v rozmezí několika sekund (10–20 s u chloroprokainu, 40 s u prokainu) až několika minut (u dlouhodobě působícího tetrakainu). Skutečné poločasy in vivo jsou delší, což je důsledkem pomalejší absorpce, redistribuce do tkání i saturace enzymů, nicméně lze shrnout, že poločas esterů je krátký, takže i při nechtěném intravenózním podání bude toxická reakce trvat jen krátce. Toxicitou jsou však zvýšeně ohroženi pacienti s abnormálními nebo deficitními esterázami. Produkty hydrolýzy esterové vazby jsou farmakologicky neaktivní.

V metabolismu prokainu vzniká kyselina p-aminobenzoová, která může být příčinou alergických reakcí.

Amidy

Amidy se metabolizují téměř výhradně a téměř úplně v játrech různými izoenzymy systému cytochromu P-450, o něž mohou soutěžit s jinými léky. Rychlost metabolismu záleží na průtoku krve játry (nejvíce u etidokainu) a na schopnosti jaterní buňky extrahovat látku z krve a zpracovat ji (nejvíce u bupivakainu). Metabolismus lidokainu je ovlivněn oběma těmito faktory. Celkově vzato stoupají hodnoty clearance amidů z krve v řadě bupivakain < ropivakain < mepivakain < lidokain < etidokain < prilokain. Clearance prilokainu je dokonce vyšší než průtok krve játry, což svědčí o jeho extrahepatálním metabolismu.

Biotransformace amidů v játrech probíhá několika způsoby – hydroxylací aromatického jádra, N-dealkylací a hydrolýzou amidové vazby (obr. 9).

Obr. 9: Metabolismus ropivakainu jako příklad metabolismu amidů (26)

Zajímavou sloučeninou je MEGX (monoetylglycinxylidid) vznikající N-dealkylací při metabolismu lidokainu. Koncentrace volného MEGX v plazmě může dosahovat až 70 % koncentrace lidokainu, přičemž MEGX má asi 70% toxicitu. Tato látka se využívá pro posouzení funkce jater po transplantacích, avšak vzhledem k jednoduchosti stanovení najde možná širší uplatnění i jinde v hepatologii. MEGX může být příčinou vyšší toxicity lidokainu u kardiaků v důsledku městnání krve v játrech.

V metabolismu bupivakainu vzniká PPX (pipekolylxylidid), jenž dosahuje asi třetiny koncentrace bupivakainu v plazmě a má asi 50% toxicitu (27).

Metabolit prilokainu – o-toluidin – zodpovídá za vznik methemoglobinemie při dávkách vyšších než 600 mg. K ní může dojít i při používání přípravku EMLA u dětí mladších 3 měsíců.

Metabolity amidů se konjugují s kyselinou glukuronovou a vylučují se z organismu ledvinami.

Farmakokinetické zvláštnosti v těhotenství

V těhotenství dochází v téměř každém orgánovém systému k celé řadě fyziologických změn, které jsou způsobeny vlivem hormonů secernovaných zprvu žlutým tělískem a později placentou. Stoupá např. objem krve i plazmy, klesá koncentrace plazmatických bílkovin včetně albuminu a α1-kyselého glykoproteinu. Mění se i citlivost vůči celkovým anestetikům (MAC halogenovaných anestetik klesá o 32–40 %) (21), ale i vůči lokálním anestetikům. K blokádě jednoho segmentu je v těhotenství potřeba nižší dávka než u netěhotných. Zpočátku se to vysvětlovalo zvýšenou náplní epidurálních plexů a tedy nižším objemem epidurálního a subarachnoidálního prostoru. Dnes se soudí, že zvýšená citlivost nervů vůči lokálním anestetikům je důsledkem zvýšené koncentrace progesteronu (4). Ta může přispět i k vyšší citlivosti myokardu vůči bupivakainu. Soudilo se, že těhotenství snižuje práh toxicity lokálních anestetik, podle výsledků posledních studií se zdá, že se jedná spíše o důsledek vzestupu volné, nevázané koncentrace lokálních anestetik v krvi při snížené vazbě na bílkoviny, jejichž koncentrace v těhotenství klesá (albumin i a1-kyselý glykoprotein).

Přechod lokálních anestetik přes placentu

Lokální anestetika podobně jako další léky pronikají přes placentu prostou difúzí. Její rychlost se obecně řídí Fickovým zákonem.

Lokální anestetika jako látky s poměrně malou molekulou (molekulová hmotnost výrazně nižší než 500) pronikají placentou dobře a rychle na rozdíl od látek s molekulovou hmotností vyšší než 500. Koncentrace lokálního anestetika v krvi plodu proto odráží velikost dávky podané matce, rychlost vstřebávání lokálního anestetika a jeho koncentraci v krvi matky, perfúzi placenty a distribuci, metabolismus a vylučování látky matkou i plodem.

Hodnota pK většiny lokálních anestetik, na níž záleží podíl jejich ionizované a neionizované frakce při daném pH, je poměrně blízká hodnotě pH v organismu, a proto změny pH mohou značným způsobem ovlivnit velikost těchto frakcí. V rovnovážném stavu jsou koncentrace neionizované formy na obou stranách placenty stejné. Dojde-li však z nějakých důvodů u plodu k acidóze, pak lokální anestetikum existuje spíše v ionizované formě, která je aktivní a která placentou nepřechází. U plodu proto může dojít ke kumulaci lokálního anestetika. Tento fenomén se označuje jako “zachycování” (ion trapping). Fetální acidóza podobně zvyšuje vstřebávání dalších bazických látek, jako jsou např. opioidy. Toxicita lokálních anestetik se u plodu projevuje stejně jako u novorozence i dospělého příznaky ze strany kardiovaskulárního systému a CNS.

Lokální anestetika se v krvi plodu vážou na bílkoviny stejně jako u matky. Narozdíl od ní má však plod relativně nízkou koncentraci a1-kyselého glykoproteinu. Poměry plazmatických koncentrací lokálních anestetik v pupečníku a u matky jsou u jednotlivých látek: prilokain 1,0–1,1, lidokain 0,5–0,7, mepivakain 0,7, bupivakain 0,2–0,4, ropivakain přibližně 0,2, etidokain 0,2–0,3 (4).

Vylučování lokálních anestetik do mateřského mléka

Vylučování lokálních anestetik do mateřského mléka má význam např. při kontinuální epidurální analgezii po císařském řezu, kdy chce matka současně kojit, nebo v souvislosti s jinými operacemi matky provedenými v regionální anestezii v období kojení. Do nedávné doby bylo publikováno jen velmi málo prací, které se tímto problémem zabývaly.

Přechod látky do mateřského mléka záleží na její liposolubilitě, ionizaci, vazbě na bílkoviny a na molekulové hmotnosti. Ortega et al. (20) ve své studii potvrdili, že lidokain, bupivakain a jeho metabolit PPX (pipekolylxylidid) přecházejí při epidurální anestezii do mateřského mléka, v němž po 12 hodinách od začátku epidurální infúze dosahují 83 ± 38 %, 37 ± 26 %, resp. 152 ± 132 % sérových koncentrací příslušných látek. Jimi uváděné výsledky jsou vyšší než v předchozích studiích. Ke koncentracím lokálních anestetitk, které novorozenec získá přechodem přes placentu, je tedy nutno připočítat koncentrace získané z mateřského mléka. Biodostupnost lokálních anestetik po perorálním podání je však špatná, nicméně účinek prvního průchodu játry (“first-pass metabolism”) je u novorozence nižší než u dospělých. Dosavadní studie ani Ortega et al. nedokázali nepříznivé účinky plynoucí z vylučování lokálních anestetik do mateřského mléka. Ortega et al. proto uzavírají, že podávání lokálních anestetik s ohledem na kojení je bezpečné.

POKRAČOVÁNÍ