Porodníci.cz - Porodnická encyklopedie | Plod a novorozenec | Perinatální farmakologie
Vývoj laboratorní techniky dovoluje prokázat nebývale nízké hodnoty farmak v tělesných tekutinách. Rovněž lepší pochopení funkce fetální cirkulace změnilo názory kliniků na souvislosti farmakologického ovlivnění plodu. Bylo proto nutno opravit dosavadní názory na rychlost, jíž farmaka a jiné látky prostupují placentární bariérou. Například v roce 1944 existovala domněnka, že po intravenózní aplikaci thiopentalu tento barbiturát dosáhne řečiště plodu až po 5 minutách. O 10 let později, v důsledku zlepšených analytických technik, byly barbituráty prokázány v pupečníku již během jedné minuty. S velmi rychlým placentárním průnikem je nutné počítat i u opioidů podávaných v průběhu porodu (pethidin, sufentanil, alfentanil) (1).V roce 1961 se poprvé podařilo prokázat lidokain v pupečníkové krvi novorozenců, jejichž matky toto anestetikum obdržely během porodu při epidurální anestezii. Krátce nato vznikla domněnka, že by některé nevítané neonatální reakce mohly být způsobeny příjmem většího množství lokálních anestetik. Podařilo se například prokázat, že po opakované epidurální nebo kaudální aplikaci mepivakainu dochází k neonatální depresi plodu, což se klinicky projevovalo sníženou poporodní adaptací. Dnes je již všeobecně známo, že i minimální koncentrace některých lokálních anestetik mohou ovlivnit adaptaci, neurologické funkce a chování novorozence, a to dokonce aniž by nastalo snížení Apgar-skóre (2).
V porodnické analgezii/anestezii se používají metody, kdy jsou léčiva aplikována přímo nebo nepřímo do mateřského oběhu. Podávají se především látky s centrálně tlumivými účinky, tj. opioidy, trankvilizéry, někdy hypnotika a celková anestetika. Dlouhodobá klinická praxe s těmito léčivy prokázala, že to jsou látky pro dospělého člověka relativně velmi bezpečné. Aby mohly vyvolávat centrální účinky, musí samozřejmě překročit hematoencefalickou bariéru a v CNS se pak navázat a působit na cílové struktury, např. příslušné receptory. Jestliže však má látka (lék) schopnost procházet hematoencefalickou bariérou, má zcela určitě i schopnost procházet placentou do krevního oběhu plodu a odtud hematoencefalickou bariérou do jeho mozku. A tak může být v mozku plodu nebo novorozence dosaženo vysokých koncentrací. Účinky vysokých koncentrací léčiv mohou u novorozence snížit Apgar-skóre, tlumit respiraci, způsobit hypoxii a některé cirkulační obtíže. Nežádoucí účinky a novorozenecký farmakogenní útlum spojený s poruchami časné poporodní adaptace (snížení skóre dle Apgarové, hypotonie, ventilační a cirkulační poruchy, centrální patologie ve smyslu útlumu CNS, či hyperexcitace s výskytem křečí) byl v minulosti již jednoznačně prokázán po aplikaci opioidů matce v průběhu porodu (8).
Předpokladem pro podání jakéhokoli léčiva rodičce v perinatálním období je nejen znalost farmakologie podávané látky, ale i znalost stavu organismu rodičky a plodu (3, 8).
1. Placentární přenos léků a dýchacích plynů
Placentární přestup je ovlivněn dvěma základními faktory:
Fyzikálně-chemické vlastnosti farmaka
Fyzikálně-chemické vlastnosti léku, které ovlivňují placentární přestup, jsou:
Liposolubilita
Liposolubilní substance, které jsou při fyziologické hodnotě pH málo ionizovány, nebo nejsou ionizovány vůbec, procházejí snadno přes placentu a rychle se objevují ve fetálním oběhu (barbituráty). Je-li naproti tomu substance silně ionizována, je její přestup placentou ztížen. Látka se dostává do oběhu plodu pomalu a v nízkých koncentracích (suxametonium). Liposolubilita je společná vlastnost látek, které dobře pronikají hematoencefalickou bariérou a ovlivňují funkce CNS. Závisí na struktuře molekuly, která určuje, zda a v jakém prostředí zůstane látka natolik apolární, tj. liposolubilní, aby mohla procházet lipoidními buněčnými membránami. Znakem charakterizujícím liposolubilitu či hydrosolubilitu látky je hodnota disociační konstanty (pKa), tj. pH, při kterém je disociováno 50 % látky. Ionizovaná, disociovaná forma léčiva je hydrosolubilní a je lipoidními membránami odpuzována, zato se dobře rozpouští v polárním vodném prostředí krve a intersticiální tekutiny (3, 4, 8).
pH vnitřního prostředí
Stupeň liposolubility je ovlivňován pH vnitřního prostředí. Při porodu se pH může výrazně měnit jak ve směru k vyšším (respirační alkalóza), tak i ve směru k nižším hodnotám (metabolická acidóza např. po podání pethidinu). Z prostředí s nižším pH bude biologickými membránami prostupovat větší podíl látek kyselé povahy, při vyšším pH procházejí lépe látky povahy bazické. Koncentrace pethidinu v pupečníkové krvi plodu dosahují přibližně 70–90 % koncentrací v krvi matky, ale může mateřské koncentrace i převyšovat. Je to dáno vyšší aciditou fetální krve, která zvýhodňuje pasivní difúzi pethidinu – jako slabé báze – na fetální stranu placenty (2).
Vazba na proteiny
Vazba léčiv na krevní bílkoviny (většinou albumin nebo kyselý alfa1-glykoprotein) je jednou z jejich charakteristických vlastností. Farmakologicky účinná je jen volná (tedy nevázaná na bílkoviny) frakce léčiva. Rovnováha mezi vázanou a volnou frakcí je ovlivňována vlastnostmi vnitřního prostředí (zejména jeho chemickou reakcí), a proto se neustále mění. Poměr mezi frakcemi nezávisí na celkové koncentraci proto změna na kterékoli straně rovnováhy vyvolá reciproční odpověď na straně druhé. Když je z nějakého důvodu vazebná kapacita plazmatických proteinů nedostatečná (např. u těžké hypoproteinémie a hypalbuminémie při preeklampsii nebo při souběžném podání léčiv s vysokým vazebným potenciálem na stejné proteiny), hrozí nebezpečí, že se podíl volného léčiva jak v krvi matky, tak v krvi plodu zvýší nad běžné terapeutické rozmezí. Velmi silně se např. na krevní bílkoviny navazují některé deriváty benzodiazepinů a barbiturátů (tab. 1) (8, 16).
Molekulární hmotnost
Všechny látky s molekulární hmotností menší než 600 D procházejí přes placentu, látky s molekulární hmotností nad 1000 D obvykle placentou neprocházejí. Většina léků s molekulární hmotností 250–500 D může podle rozpustnosti v tucích a stupně ionizace téměř bez omezení přestupovat placentou.
Molekulární hmotnost:
< 350 D rychlá pasáž
351–600 D pomalá pasáž
601–1000 D velmi pomalá pasáž
> 1001 D žádná pasáž
Koncentrační gradient na placentární membráně
Všeobecně platí, že čím vyšší je koncentrační gradient volné látky mezi mateřskou a fetální krví, tím vyšší je difúze přes placentu. Transport O2 a CO2 placentou se děje prostou difúzí a je obdobný jejich výměně v plicích. Jestliže je transport kyslíku přerušen jen na pár minut, dochází k ohrožení plodu. Dosažitelnost kyslíku pro plod je limitována především hemodynamikou, a proto je nejčastější příčinou fetální hypoxie pokles fetálního nebo uterinního krevního průtoku. Liposolubilní látky procházejí do tkání snadno, difúzí, nepotřebují transportní systém. Například pethidin s pKa = 9,6 je silně liposolubilní, a proto prochází velmi dobře různými tělesnými bariérami, tedy i placentou. Množství léčiva, které projde za jednotku času placentou, se řídí Fickovým zákonem pro difúzi: Q/t (množství látky, které difunduje za jednotku času) je přímo úměrné velikosti plochy placenty, kterou léčivo prochází (A), koncentračnímu gradientu, tj. rozdílu plazmatických koncentrací matky a plodu (Cm – Cf), a konstantě K, charakterizující stupeň ionizace individuálních léčiv. Nepřímo úměrné je toto množství tloušťce placenty (D) (11).
Difúze jedním směrem bude probíhat tak dlouho, dokud nenastane rovnovážný stav. Silně liposolubilní léčivo podané do těla matky tedy bude do cirkulace plodu prostupovat velmi rychle (např. rovnovážný stav mezi plazmatickými koncentracemi matky a dítěte nastává u pethidinu a inhalačních celkových anestetik již během několika minut po podání). Absolutní vyrovnání koncentrací v těle matky a plodu běžně nenastává, protože se prostředí obou systémů mohou od sebe podstatně lišit (např. pH, rychlostí průtoku krve) a vytvářejí tak rozdílné předpoklady pro farmakokinetiku léčiv. Ani rovnovážný stav mezi oběma systémy však nemůže nastat absolutně, protože je plynule narušován probíhajícími farmakokinetickými procesy: distribucí do tkání, vazbou na různé struktury (např. bílkoviny krevní plazmy), biodegradačními pochody a exkrecí. Koncentrační gradient se tedy neustále mění, a proto je také tolik rozdílných údajů o poměru koncentrací konkrétního léčiva v pupečníkové žíle a v krvi matky (UV/MV). Některé látky (inhalační celková anestetika halotan, enfluran, oxid dusný a intravenózně podávaný thiopental) ani nemohou v plazmě plodu kvůli nižší rozpustnosti dosáhnout stejné koncentrace, jaká je v krvi matky. Metoxyfluran a cyklopropan jsou naopak ve fetální krvi rozpustnější.
Silně hydrosolubilní látky, jako např. některá myorelaxancia, se vyskytují převážně v polárním vodním prostředí krve a tkáňových tekutin, jsou rychle transportovány do ledvin a eliminovány. Léčiva s takovými vlastnostmi placentou téměř neprostupují a jsou tedy při jednorázovém podání pro plod naprosto bezpečná. Pro operace v porodnictví se vybírá z nabídky suxametonium, pankuronium, vekuronium nebo atrakurium, což jsou látky, které placentou nepronikají téměř vůbec (8).
Uteroplacentární jednotka
Vlastnosti uteroplacentární jednotky, které ovlivňují prostup léku placentou, jsou průtok krve placentou, zralost placenty a placentární metabolismus léků.
Průtok krve placentou je rozhodujícím faktorem, který ovlivňuje transport léčiv do těla plodu. Uteroplacentární průtok krve se snižuje při každé kontrakci. Při normálním porodu však brzy následuje fáze zvýšeného prokrvení placenty, kdy léčivo rychle prostupuje podle koncentračního gradientu. Negativní vliv stresových hormonů a vazoaktivních látek, uvolňovaných do krve u stresovaných rodiček, na vlastní transport a prostup jiných v krvi přítomných látek placentou byl jednoznačně prokázán a potvrzen v mnoha klinických studiích (11).
Zralost placenty: difúze léků je nejpomalejší ve II. trimestru. Nejrychleji procházejí látky v I. a III. trimestru, protože v těchto obdobích je trofoblast ztenčen.
Placentární metabolismus léků: placenta disponuje enzymovým systémem, který může některé látky inaktivovat. V současnosti je klinicky potvrzena její nesporná role při biotransformaci steroidních hormonů.
Stupeň placentární difúze: placentární difúze probíhá podle Fickova zákona, který byl popsán výše (11, 16).
2. Příjem léků plodem
Příjem léků plodem závisí především na následujících faktorech:
Distribuce farmaka ve fetální krvi se děje fetálním krevním oběhem. Než látka, která přestoupí placentou, dosáhne arteriální stranu oběhu, je značně naředěna. Koncentrace v umbilikální arterii závisí na těchto podmínkách:
Cave: fetální tkáně mají vysokou afinitu k lokálním anestetikům (11)!
3. Fetální distribuce farmak
Distribuce léků ve fetálních tkáních a tělesných tekutinách se v průběhu těhotenství a v časném postnatálním období významně mění a poměr jednotlivých tělesných kompartmentů se od starších dětí a dospělých významně liší.
Celková tělesná voda (CTV) tvoří v časném fetálním období až 92 % tělesné hmotnosti plodu a její obsah s rostoucím stupněm těhotenství postupně klesá až na přibližně 75 % v termínu porodu.
Extracelulární tekutina (ECT) v časném období těhotenství tvoří přibližně 65 % hmotnosti plodu a postupně klesá na přibližně 35–45 % (350–440 ml/kg tělesné hmotnosti) v termínu porodu. V postnatálním období obsah extracelulární tekutiny dále klesá a na konci prvního roku života dosahuje hodnot 26–30 % tělesné hmotnosti.
Obsah intracelulární tekutiny (ICT) u plodu naopak v průběhu těhotenství stoupá z přibližně 25 % na přibližně 33 % ve 38.–40. týdnu těhotenství a ve 4. měsíci života dosahuje přibližně 37 % tělesné hmotnosti. V dalším období je obsah intracelulární tekutiny relativně stabilní a po celý život se pohybuje okolo 40 % tělesné hmotnosti.
Změny poměru CTV, ECT a ICT u plodu v průběhu těhotenství mají významný dopad na velikost jednotlivých distribučních prostorů pro hydrosolubilní látky. V případě materno-fetálního transportu proto musíme počítat s větším relativním distribučním prostorem (ml/kg) pro hydrosolubilní látky než u dospělých. Plazmatické koncentrace těchto látek mohou být proti dospělým pacientům v časném postnatálním období při stejném dávkování na kg tělesné hmotnosti významně sníženy.
Obsah tukové tkáně plodu narůstá v průběhu těhotenství z přibližně 1 % v časných fázích těhotenství až na 15 % v termínu porodu. V postnatálním období se podíl tukové tkáně na celkové tělesné hmotnosti postupně dále zvyšuje, ale hodnot srovnatelných s dospělými dosahuje až na konci puberty. Pro liposolubilní látky je tedy u plodu a novorozence jejich distribuční objem ve srovnání s dospělými pacienty výrazně snížen.
Vazba na plazmatické bílkoviny závisí na jejich absolutním množství, na afinitě látky k vazebným místům plazmatických bílkovin, na počtu volných vazebných míst a na fyzikálně-chemických vlastnostech dané látky. Většina léků se váže na albumin a kyselý a1-glykoprotein. U plodu je množství plazmatických bílkovin přímo úměrné délce těhotenství, případně postnatálnímu věku novorozence. Vazba na plazmatické bílkoviny může být u plodu a novorozence ovlivněna rovněž přítomností látek, které vzájemně soupeří o stejná vazebná místa. Klinicky se tato kompetice uplatňuje u látek, u kterých je podíl vázané frakce vyšší než 80–90 % (barbituráty, trankvilizéry, indometacin a jiná nesteroidní antirevmatika). V této kompetici se nemusí nutně uplatňovat pouze exogenní látky, ale i endogenní bilirubin a volné mastné kyseliny. Hladiny obou těchto látek mohou být u plodu a novorozence výrazně vyšší než u dospělých. Vazbu na plazmatické bílkoviny ovlivňují rovněž některé patologické stavy, jako je hypotermie, acidóza, hypoglykémie, hypoxémie, sepse a hyperkapnie (3, 4, 14).
4. Fetální metabolismus a ovlivnění plodu/novorozence léky
Většina látek v organismu podléhá chemické transformaci. Léků, které v organismu biotransformaci nepodléhají a vylučují se v nezměněné formě, je spíše menšina. Největší část biotransformace probíhá v játrech a ostatní orgány (nadledviny, střevo, kůže, ledviny a svaly) se na metabolismu podílejí v menší míře. Po dobu těhotenství je nutno brát zřetel na vlastní metabolickou aktivitu placenty. Cílem metabolismu léků je jejich přeměna na látky, které může organismus jednodušeji vyloučit. Biotransformaci léků je možno obecně rozdělit do dvou na sebe navazujících fází.
Mezi tzv. reakce I. fáze patří oxidační, redukční, hydroxylační a hydrolyzační reakce, které jsou z naprosté většiny zprostředkované hepatálním mikrosomálním enzymovým systémem (systém cytochrom P450 monooxidázy). Cílem těchto změn je přeměna mateřské látky na látku více polární, tedy více hydrosolubilní. Výsledkem bývají biologicky aktivní (i toxické), nebo neaktivní metabolity původní látky. Aktivita hepatálních mikrosomálních enzymů je vázána na vývoj hrubého endoplazmatického retikula, jehož tvorba u plodu začíná v 7.–9. týdnu těhotenství a je prakticky ukončena ve 3. měsíci těhotenství. Ve fetálním období je jaterní enzymová oxidativní aktivita nižší o 50–70 % než u dospělých, a ve II.–III. trimestru se již prakticky nemění. Nízké aktivity přetrvávají i v době porodu. Přestože se v časném postnatálním období aktivita hepatálních mikrosomálních enzymů prudce zvyšuje, stále je proti aktivitě u dospělých výrazně snížena. Toto snížení aktivity hepatálního enzymového systému se u novorozenců v praxi projeví výrazným prodloužením biologického poločasu některých léků (diazepam, pethidin, fenobarbital, furosemid, indometacin). U novorozenců v časném postnatálním období může dosahovat biologický poločas fenobarbitalu až 200 hodin. Vyzrávání mikrosomálního enzymového aparátu může být perinatálně narušeno některými patologickými procesy, jako je hypoxémie–hypoxie, hypotenze–hypoperfúze, asfyxie, sepse, přítomnost toxických látek. Aktivitu reakcí I. fáze biotransformace u novorozence a plodu mohou do určité míry ovlivnit induktory hepatálních mikrosomálních enzymů, mezi které patří např. tricyklická antidepresiva, fenytoin, diazepam a fenobarbital. Tato indukce je však efektivnější při postnatálním podání těchto induktorů novorozenci než při jejich prenatální aplikaci matce před porodem.
Reakce II. fáze je někdy označována jako konjugační. Hlavní konjugační reakcí je konjugace substrátu s kyselinou glukuronovou a sulfátem, ale uplatňují se rovněž konjugace s glycinem a konjugace na karboxylových, hydroxylových, amino- a sulfhydrylových skupinách. Konjugace jsou kaskádovité chemické reakce, na kterých se podílí celá řada enzymů. V případě klasické glukuronidizace se jedná o uridindifosfoglycerát dehydrogenázu (UDPG-D) a uridindifosfoglycerát transferázu (UDPG-T). Aktivita UDPG-D a UDPG-T byla prokázána ve fetálních orgánech (játra, ledviny) již v 10.–17. týdnu těhotenství, ale dosahuje pouze 15 % hodnot aktivity dospělých. V postnatálním období glukuronidizace vyzrává poměrně pomalu a hodnot srovnatelných s dospělými dosahuje až kolem 2.–3. roku postnatálního života. Oproti tomu konjugační reakce s glycinem a fosfáty vyzrává rychleji. Z těchto důvodů je část léků, které jsou u dospělých primárně metabolizovány glukuronidizací, u novorozence konjugována alternativní cestou, např. s fosfátem nebo glycinem. Zpomalení konjugačních reakcí u novorozence výrazně zpomaluje eliminaci některých endogenních i exogenních látek (bilirubin, barbituráty, trankvilizéry, opioidy). Například morfin je u novorozence metabolizován na inaktivní morfin-3-glukuronid (M3G) a farmakologicky aktivní morfin-6-glukuronid (M6G). Morfin-3-glukuronid nemá analgetický účinek, ale naopak účinek excitační. Nepoměr mezi produkcí M3G a M6G ve prospěch M3G může u novorozence vést k paradoxní excitační reakci, až ke vzniku křečí. Nevyváženost vyzrávání těchto konjugačních reakcí má u novorozenců v časném postnatálním období za následek vysokou interindividuální variabilitu v klinické odpovědi na aplikaci morfinu. Ovlivnění plodu léky je z anesteziologického hlediska velmi důležitá problematika. Léky aplikované během těhotenství mohou ovlivnit kvalitu mimoděložního života. Klinicky je ale farmakologické ovlivnění obtížně hodnotitelné, protože na novorozence působí i mnoho jiných faktorů (3, 4, 15).
5. Placentární přenos jednotlivých léků a jejich působení na novorozence
Opioidy
Všechny opioidy mají nízkou molekulovou hmotnost, a proto snadno prostupují placentou. Rozdíly ve stupni přenosu vyplývají z jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastností. Mohou poškodit plod nepřímo tím, že způsobí dechovou depresi u matky spojenou s fetální hypoxií a acidózou. Starší práce nedoporučují podávat během anestezie opioidy do vybavení plodu. V současné době panuje shoda v tom, že pro použití opioidu v konkrétní situaci je rozhodující jeho druh a množství, příp. i způsob aplikace. Účinky opioidů lze eliminovat aplikací jejich antagonisty – naloxonu, ale jeho podání by mělo být vyhrazeno pouze na případy řešení nežádoucích účinků opioidů. Z farmakokinetického hlediska je nutné při aplikaci naloxonu počítat s tím, že jeho biologický poločas je u novorozence kratší, než je biologický poločas většiny opioidů. Proto je nutné k eliminaci účinků opioidů aplikovat naloxon opakovaně, případně formou kontinuální infúze.
Morfin: po intramuskuární aplikaci morfinu rodičce vrcholí jeho hladina v plazmě plodu během 5–10 minut. Tato hladina je nižší než u matky. Farmakokinetické parametry morfinu jsou uvedeny v tab. 2.
Pro epidurální aplikaci je morfin v porodnictví nevhodný.
Subarachnoidální aplikace 1–2 mg morfinu matce působí depresi novorozence. Malé dávky kolem 0,1–0,2 mg, které jsou podávány matce v kombinaci s bupivakainem, nepůsobí u novorozence žádné komplikace.
Pethidin je syntetický opioid, který je široce používán k porodnické analgosedaci, ať již samostatně, nebo jako součást lytických směsí (v kombinaci s prometazinem a chlorpromazinem).Již za 2 minuty po parenterálním podání matce dosahuje jeho hladina u plodu svého vrcholu a látku lze prokázat u novorozence až do šestého dne po porodu. Přenos se zvyšuje při acidóze plodu.
Nepříznivý vliv pethidinu i jeho metabolitů na plod a novorozence zahrnuje:
Po epidurálním podání jsou plazmatické hladiny v mateřské i umbilikální krvi podobné. Dávka 100 mg je někdy hodnocena jako příčina vzniku respirační deprese, jindy jako zcela nezávadná.Při porodu dosahují koncentrace v pupečníkové krvi hodnot 70–90 % odpovídajících mateřských koncentrací, ale v některých případech mohou mateřské koncentrace i převyšovat (v případě nižšího pH krve plodu). U novorozence je pethidin metabolizován N-demetylací na norpethidin, který je dále hydrolyzován na kyselinu norpethidinovou, ale jeho biotransformace je pomalá. Pokud je pethidin aplikován matce před porodem, vylučuje novorozenec během prvního dne močí pouze pethidin v nezměněné formě a jeho metabolity jsou v moči detekovatelné teprve 2.–3. den. Stejně jako u morfinu, i u pethidinu byla v novorozeneckém věku zjištěna výrazná interindividuální variabilita základních farmakokinetických parametrů. Farmakologické účinky norpethidinu nejsou u novorozence zcela objasněny, ale pravděpodobně má obdobné excitační účinky jako M3G, tj. centrálně excitační účinek s možností vzniku třesů a křečí. Biologický poločas norpethidinu u novorozence dosahuje až 30–85 hodin, oproti 8–16 hodinám u dospělého (6, 7, 9). Farmakokinetické parametry pethidinu jsou uvedeny v tab. 3.
Fentanyl je syntetický opioid s vysokou liposolubilitou (500x vyšší než morfin), jehož účinnost přibližně stokrát převyšuje účinnost morfinu.Je-li fentanyl podán parenterálně během úvodu do celkové anestezie, přestupuje rychle placentou a za 1 minutu je detekován v krvi plodu. Dávky 1 mg/kg nepůsobí snížení Apgar-skóre ani změnu tenze krevních plynů v pupečníkové krvi. Ve vysokých dávkách, kolem 50–100 μg, podaných při porodní analgezii může způsobit prudké změny srdeční frekvence plodu. Při epidurální aplikaci fentanylu dosahují jeho hladiny v plazmě matky velmi nízkých hodnot, a proto je i placentární přenos nízký. Studie se shodují v tom, že epidurální aplikace fentanylu není spojena s depresí novorozence ani se změnami tenze krevních plynů. V současnosti se zdá být fentanyl velmi bezpečným opioidem pro epidurální podání.Subarachnoidální aplikace fentanylu do 50 μg v kombinaci s bupivakainem nevykazuje nepříznivý vliv na stav novorozence. Použití fentanylu je značně rozšířeno i v neonatologii, jak v rámci analgosedace novorozence při intenzivní péči, tak v rámci anestezie při chirurgických výkonech v neonatálním období. U novorozence fentanyl velmi dobře proniká do tkání. Eliminace probíhá v naprosté většině hepatálním metabolismem a jeho neúčinné metabolity jsou vylučovány ledvinami. Biologický poločas je u novorozence ve srovnání s dospělými prodloužen, což vyplývá z nevyzrálosti hepatálních mikrosomálních enzymů. Z nežádoucích účinků je nutné u novorozence počítat s případnou depresí dechového centra a zvýšením rigidity příčně pruhovaného svalstva hrudní stěny po rychlé aplikaci fentanylu. Ve srovnání s morfinem a pethidinem vykazuje fentanyl podstatně nižší kardiodepresivní účinky (12, 14, 15).
Alfentanil je derivátem fentanylu s nižší liposolubilitou a účinností odpovídající přibližně 1/7 účinnosti fentanylu. Oproti fentanylu se vyznačuje rychlejším nástupem účinku a jeho kratším trváním. Po parenterální aplikaci matce vrcholí plazmatická hladina alfentanilu u plodu do 2 minut. Hladina alfentanilu v plazmě novorozence je vždy nižší než v plazmě matky, což souvisí s jeho větším distribučním objemem u novorozence. Zkušenosti s použitím alfentanilu u novorozenců jsou doposud omezené. Oproti dospělým je u novorozence zvýšen distribuční objem alfentanilu, ale rovněž je snížena jeho vazba na plazmatické bílkoviny (přednostní vazba na a1-glykoprotein, který je u novorozence snížen). Biologický poločas je u novorozenců oproti dospělým výrazně prodloužen vzhledem ke zpomalenému hepatálnímu metabolismu (12).
Sufentanil je syntetický opioid s nejvyšší účinností z klinicky používaných opioidů.Sufentanil je vysoce liposolubilní a selektivní pro μ-receptory; z tohoto důvodu je pro epidurální podání velmi atraktivní látkou. Má vysokou vazbu na proteiny matky a nižší na proteiny plodu, což je pravděpodobně způsobeno sníženým množstvím vazebného a1-glykoproteinu u plodu. Dávky do 30 μg jsou detekovatelné ve fetální krvi pouze stopově, kolem 0,05 μg/l, a jsou bez vlivu na novorozence. Ve vyšších dávkách ovlivňuje sufentanil neurologické testy novorozence. U novorozenců je zvýšena volná frakce sufentanilu a rovněž je zvýšen jeho distribuční objem. Biotransformace probíhá jeho demetylací a dealkylací v játrech. Biologický poločas sufentanilu je u novorozenců prodloužen. V neonatologii je sufentanil, podobně jako fentanyl, používán k analgosedaci v rámci intenzivní péče a v rámci anestezie při chirurgických výkonech. Farmakokinetické parametry jsou uvedeny v tabulce 4 (12, 15).
H2-antagonisté
Placentární přenos ranitidinu je pomalý a k vyrovnání plazmatických hladin mezi fetální a mateřskou krví po i.v. aplikaci matce dochází za 1–3 hodiny.
Anestetika
Thiopental je standardním anestetikem pro úvod do celkové anestezie i při porodnických operacích. Je vysoce liposolubilní, přibližně ze 75 % je vázán na plazmatický albumin a méně než z 50 % ionizován při fyziologickém pH. Po intravenózním bolusu podaném matce je prokazatelný v pupečníkové žíle za 30 vteřin a jeho hladina ve fetální krvi dosahuje vrcholu o 2–3 minuty později. Při porodu je koncentrace v umbilikální venózní krvi (UV) obvykle nižší než v mateřské venózní krvi (MV), střední poměr plod/matka (F/M) je 0,43–1,0. UV koncentrace odráží rychlý pokles koncentrace v MV, ale ve fetálních tkáních je prokázán vzestup hladiny ještě dalších 40 minut, takže thiopental může vyvolat novorozeneckou depresi, zejména při prodloužení I-D (incize–porod) intervalu. Dávky 4–7 mg/kg nemění Apgar-skóre ani umbilikální pH a ani hladiny krevních plynů. Přesto jsou pozorovány změny, jako je snížený svalový tonus, snížená excitabilita a převaha spánku během 1. dne života.
Ketamin je méně liposolubilní než thiopental, je slabou bází a je méně než z 50 % vázán na proteiny. Přestupuje placentu rychle a během minut po i.v. podání je poměr UV/MV větší než 1. Použití ketaminu v porodnictví je limitováno, protože dávka do 1 mg/kg, která je bezpečná pro novorozence, je příliš nízká k dosažení dostatečně hluboké anestezie. Vyšší dávky vedou ke snížení Apgar-skóre a ke ztuhlosti příčně pruhovaného svalstva hrudníku novorozence.
Pro etomidát je poměr UV/MV kolem 0,53. Při dávce 0,3 mg/kg je klinický i biochemický stav novorozence velmi dobrý. Je pravděpodobné, že na výšku koncentrace v plazmě plodu má vliv hladina cholinesterázy v placentě. Eliminační poločas etomidátu matky je 1–3 hodiny, v moči novorozence byl nalezen za 16 hodin po porodu. Etomidát snižuje hladinu sérového kortizolu v plazmě plodu (cave: plod v tísni).
Propofol proniká placentou rychle, UV/MV poměr je 0,5–0,7. Úvodní dávka a I-D interval ovlivňují koncentrace v neonatální krvi. Koncentrace propofolu v pupečníkové arterii je za 2 hodiny po porodu 10% oproti koncentraci při porodu. Bezpečná bolusová dávka pro novorozence je do 2,5 mg/kg nebo dávka 2 mg/kg následovaná infúzí o rychlosti 6 mg/kg/h; vyšší dávky jsou spojeny s přechodnou depresí novorozence.
V porodnické analgezii/anestezii se používají metody, kdy jsou léčiva aplikována přímo nebo nepřímo do mateřského oběhu. Podávají se především látky s centrálně tlumivými účinky, tj. opioidy, trankvilizéry, někdy hypnotika a celková anestetika. Dlouhodobá klinická praxe s těmito léčivy prokázala, že to jsou látky pro dospělého člověka relativně velmi bezpečné. Aby mohly vyvolávat centrální účinky, musí samozřejmě překročit hematoencefalickou bariéru a v CNS se pak navázat a působit na cílové struktury, např. příslušné receptory. Jestliže však má látka (lék) schopnost procházet hematoencefalickou bariérou, má zcela určitě i schopnost procházet placentou do krevního oběhu plodu a odtud hematoencefalickou bariérou do jeho mozku. A tak může být v mozku plodu nebo novorozence dosaženo vysokých koncentrací. Účinky vysokých koncentrací léčiv mohou u novorozence snížit Apgar-skóre, tlumit respiraci, způsobit hypoxii a některé cirkulační obtíže. Nežádoucí účinky a novorozenecký farmakogenní útlum spojený s poruchami časné poporodní adaptace (snížení skóre dle Apgarové, hypotonie, ventilační a cirkulační poruchy, centrální patologie ve smyslu útlumu CNS, či hyperexcitace s výskytem křečí) byl v minulosti již jednoznačně prokázán po aplikaci opioidů matce v průběhu porodu (8).
Předpokladem pro podání jakéhokoli léčiva rodičce v perinatálním období je nejen znalost farmakologie podávané látky, ale i znalost stavu organismu rodičky a plodu (3, 8).
1. Placentární přenos léků a dýchacích plynů
Placentární přestup je ovlivněn dvěma základními faktory:
- fyzikálně-chemickými vlastnostmi farmaka;
- fyziologickými vlastnostmi uteroplacentární jednotky.
Fyzikálně-chemické vlastnosti farmaka
Fyzikálně-chemické vlastnosti léku, které ovlivňují placentární přestup, jsou:
- liposolubilita;
- pH vnitřního prostředí;
- vazba na proteiny;
- molekulární hmotnost;
- koncentrační gradient (rozdíl plazmatických koncentrací mezi matkou a plodem).
Liposolubilita
Liposolubilní substance, které jsou při fyziologické hodnotě pH málo ionizovány, nebo nejsou ionizovány vůbec, procházejí snadno přes placentu a rychle se objevují ve fetálním oběhu (barbituráty). Je-li naproti tomu substance silně ionizována, je její přestup placentou ztížen. Látka se dostává do oběhu plodu pomalu a v nízkých koncentracích (suxametonium). Liposolubilita je společná vlastnost látek, které dobře pronikají hematoencefalickou bariérou a ovlivňují funkce CNS. Závisí na struktuře molekuly, která určuje, zda a v jakém prostředí zůstane látka natolik apolární, tj. liposolubilní, aby mohla procházet lipoidními buněčnými membránami. Znakem charakterizujícím liposolubilitu či hydrosolubilitu látky je hodnota disociační konstanty (pKa), tj. pH, při kterém je disociováno 50 % látky. Ionizovaná, disociovaná forma léčiva je hydrosolubilní a je lipoidními membránami odpuzována, zato se dobře rozpouští v polárním vodném prostředí krve a intersticiální tekutiny (3, 4, 8).
pH vnitřního prostředí
Stupeň liposolubility je ovlivňován pH vnitřního prostředí. Při porodu se pH může výrazně měnit jak ve směru k vyšším (respirační alkalóza), tak i ve směru k nižším hodnotám (metabolická acidóza např. po podání pethidinu). Z prostředí s nižším pH bude biologickými membránami prostupovat větší podíl látek kyselé povahy, při vyšším pH procházejí lépe látky povahy bazické. Koncentrace pethidinu v pupečníkové krvi plodu dosahují přibližně 70–90 % koncentrací v krvi matky, ale může mateřské koncentrace i převyšovat. Je to dáno vyšší aciditou fetální krve, která zvýhodňuje pasivní difúzi pethidinu – jako slabé báze – na fetální stranu placenty (2).
Vazba na proteiny
Vazba léčiv na krevní bílkoviny (většinou albumin nebo kyselý alfa1-glykoprotein) je jednou z jejich charakteristických vlastností. Farmakologicky účinná je jen volná (tedy nevázaná na bílkoviny) frakce léčiva. Rovnováha mezi vázanou a volnou frakcí je ovlivňována vlastnostmi vnitřního prostředí (zejména jeho chemickou reakcí), a proto se neustále mění. Poměr mezi frakcemi nezávisí na celkové koncentraci proto změna na kterékoli straně rovnováhy vyvolá reciproční odpověď na straně druhé. Když je z nějakého důvodu vazebná kapacita plazmatických proteinů nedostatečná (např. u těžké hypoproteinémie a hypalbuminémie při preeklampsii nebo při souběžném podání léčiv s vysokým vazebným potenciálem na stejné proteiny), hrozí nebezpečí, že se podíl volného léčiva jak v krvi matky, tak v krvi plodu zvýší nad běžné terapeutické rozmezí. Velmi silně se např. na krevní bílkoviny navazují některé deriváty benzodiazepinů a barbiturátů (tab. 1) (8, 16).
|
Léčivo |
Vazba na |
Vyloučeno ledvinami v nezměněné formě (%) |
|
morfin |
35 |
6–10 |
|
pethidin |
58 |
1–25 |
|
pentazocin |
65 |
15 |
|
diazepam |
98,7 |
< 1 |
|
lorazepam |
91 |
< 1 |
|
midazolam |
95 |
56 |
|
haloperidol |
92 |
1 |
|
fenobarbital |
51 |
24 |
|
thiopental |
85 |
< 1 |
|
ketamin |
12 |
4 |
Molekulární hmotnost
Všechny látky s molekulární hmotností menší než 600 D procházejí přes placentu, látky s molekulární hmotností nad 1000 D obvykle placentou neprocházejí. Většina léků s molekulární hmotností 250–500 D může podle rozpustnosti v tucích a stupně ionizace téměř bez omezení přestupovat placentou.
Molekulární hmotnost:
< 350 D rychlá pasáž
351–600 D pomalá pasáž
601–1000 D velmi pomalá pasáž
> 1001 D žádná pasáž
Koncentrační gradient na placentární membráně
Všeobecně platí, že čím vyšší je koncentrační gradient volné látky mezi mateřskou a fetální krví, tím vyšší je difúze přes placentu. Transport O2 a CO2 placentou se děje prostou difúzí a je obdobný jejich výměně v plicích. Jestliže je transport kyslíku přerušen jen na pár minut, dochází k ohrožení plodu. Dosažitelnost kyslíku pro plod je limitována především hemodynamikou, a proto je nejčastější příčinou fetální hypoxie pokles fetálního nebo uterinního krevního průtoku. Liposolubilní látky procházejí do tkání snadno, difúzí, nepotřebují transportní systém. Například pethidin s pKa = 9,6 je silně liposolubilní, a proto prochází velmi dobře různými tělesnými bariérami, tedy i placentou. Množství léčiva, které projde za jednotku času placentou, se řídí Fickovým zákonem pro difúzi: Q/t (množství látky, které difunduje za jednotku času) je přímo úměrné velikosti plochy placenty, kterou léčivo prochází (A), koncentračnímu gradientu, tj. rozdílu plazmatických koncentrací matky a plodu (Cm – Cf), a konstantě K, charakterizující stupeň ionizace individuálních léčiv. Nepřímo úměrné je toto množství tloušťce placenty (D) (11).
Difúze jedním směrem bude probíhat tak dlouho, dokud nenastane rovnovážný stav. Silně liposolubilní léčivo podané do těla matky tedy bude do cirkulace plodu prostupovat velmi rychle (např. rovnovážný stav mezi plazmatickými koncentracemi matky a dítěte nastává u pethidinu a inhalačních celkových anestetik již během několika minut po podání). Absolutní vyrovnání koncentrací v těle matky a plodu běžně nenastává, protože se prostředí obou systémů mohou od sebe podstatně lišit (např. pH, rychlostí průtoku krve) a vytvářejí tak rozdílné předpoklady pro farmakokinetiku léčiv. Ani rovnovážný stav mezi oběma systémy však nemůže nastat absolutně, protože je plynule narušován probíhajícími farmakokinetickými procesy: distribucí do tkání, vazbou na různé struktury (např. bílkoviny krevní plazmy), biodegradačními pochody a exkrecí. Koncentrační gradient se tedy neustále mění, a proto je také tolik rozdílných údajů o poměru koncentrací konkrétního léčiva v pupečníkové žíle a v krvi matky (UV/MV). Některé látky (inhalační celková anestetika halotan, enfluran, oxid dusný a intravenózně podávaný thiopental) ani nemohou v plazmě plodu kvůli nižší rozpustnosti dosáhnout stejné koncentrace, jaká je v krvi matky. Metoxyfluran a cyklopropan jsou naopak ve fetální krvi rozpustnější.
Silně hydrosolubilní látky, jako např. některá myorelaxancia, se vyskytují převážně v polárním vodním prostředí krve a tkáňových tekutin, jsou rychle transportovány do ledvin a eliminovány. Léčiva s takovými vlastnostmi placentou téměř neprostupují a jsou tedy při jednorázovém podání pro plod naprosto bezpečná. Pro operace v porodnictví se vybírá z nabídky suxametonium, pankuronium, vekuronium nebo atrakurium, což jsou látky, které placentou nepronikají téměř vůbec (8).
Uteroplacentární jednotka
Vlastnosti uteroplacentární jednotky, které ovlivňují prostup léku placentou, jsou průtok krve placentou, zralost placenty a placentární metabolismus léků.
Průtok krve placentou je rozhodujícím faktorem, který ovlivňuje transport léčiv do těla plodu. Uteroplacentární průtok krve se snižuje při každé kontrakci. Při normálním porodu však brzy následuje fáze zvýšeného prokrvení placenty, kdy léčivo rychle prostupuje podle koncentračního gradientu. Negativní vliv stresových hormonů a vazoaktivních látek, uvolňovaných do krve u stresovaných rodiček, na vlastní transport a prostup jiných v krvi přítomných látek placentou byl jednoznačně prokázán a potvrzen v mnoha klinických studiích (11).
Zralost placenty: difúze léků je nejpomalejší ve II. trimestru. Nejrychleji procházejí látky v I. a III. trimestru, protože v těchto obdobích je trofoblast ztenčen.
Placentární metabolismus léků: placenta disponuje enzymovým systémem, který může některé látky inaktivovat. V současnosti je klinicky potvrzena její nesporná role při biotransformaci steroidních hormonů.
Stupeň placentární difúze: placentární difúze probíhá podle Fickova zákona, který byl popsán výše (11, 16).
2. Příjem léků plodem
Příjem léků plodem závisí především na následujících faktorech:
- rozpustnost látky ve fetální krvi,
- množství a distribuce fetální krve v intervilózním prostoru,
- koncentrace látky v umbilikálních arteriích,
- existence gradientu mezi mateřskou a fetální krví.
Distribuce farmaka ve fetální krvi se děje fetálním krevním oběhem. Než látka, která přestoupí placentou, dosáhne arteriální stranu oběhu, je značně naředěna. Koncentrace v umbilikální arterii závisí na těchto podmínkách:
- množství látky v krevním oběhu plodu,
- příjem látky fetálními tkáněmi,
- distribuční objem,
- fetální hodnota pH,
- vazba na proteiny ve fetální krvi,
- fetální metabolismus farmaka.
Cave: fetální tkáně mají vysokou afinitu k lokálním anestetikům (11)!
3. Fetální distribuce farmak
Distribuce léků ve fetálních tkáních a tělesných tekutinách se v průběhu těhotenství a v časném postnatálním období významně mění a poměr jednotlivých tělesných kompartmentů se od starších dětí a dospělých významně liší.
Celková tělesná voda (CTV) tvoří v časném fetálním období až 92 % tělesné hmotnosti plodu a její obsah s rostoucím stupněm těhotenství postupně klesá až na přibližně 75 % v termínu porodu.
Extracelulární tekutina (ECT) v časném období těhotenství tvoří přibližně 65 % hmotnosti plodu a postupně klesá na přibližně 35–45 % (350–440 ml/kg tělesné hmotnosti) v termínu porodu. V postnatálním období obsah extracelulární tekutiny dále klesá a na konci prvního roku života dosahuje hodnot 26–30 % tělesné hmotnosti.
Obsah intracelulární tekutiny (ICT) u plodu naopak v průběhu těhotenství stoupá z přibližně 25 % na přibližně 33 % ve 38.–40. týdnu těhotenství a ve 4. měsíci života dosahuje přibližně 37 % tělesné hmotnosti. V dalším období je obsah intracelulární tekutiny relativně stabilní a po celý život se pohybuje okolo 40 % tělesné hmotnosti.
Změny poměru CTV, ECT a ICT u plodu v průběhu těhotenství mají významný dopad na velikost jednotlivých distribučních prostorů pro hydrosolubilní látky. V případě materno-fetálního transportu proto musíme počítat s větším relativním distribučním prostorem (ml/kg) pro hydrosolubilní látky než u dospělých. Plazmatické koncentrace těchto látek mohou být proti dospělým pacientům v časném postnatálním období při stejném dávkování na kg tělesné hmotnosti významně sníženy.
Obsah tukové tkáně plodu narůstá v průběhu těhotenství z přibližně 1 % v časných fázích těhotenství až na 15 % v termínu porodu. V postnatálním období se podíl tukové tkáně na celkové tělesné hmotnosti postupně dále zvyšuje, ale hodnot srovnatelných s dospělými dosahuje až na konci puberty. Pro liposolubilní látky je tedy u plodu a novorozence jejich distribuční objem ve srovnání s dospělými pacienty výrazně snížen.
Vazba na plazmatické bílkoviny závisí na jejich absolutním množství, na afinitě látky k vazebným místům plazmatických bílkovin, na počtu volných vazebných míst a na fyzikálně-chemických vlastnostech dané látky. Většina léků se váže na albumin a kyselý a1-glykoprotein. U plodu je množství plazmatických bílkovin přímo úměrné délce těhotenství, případně postnatálnímu věku novorozence. Vazba na plazmatické bílkoviny může být u plodu a novorozence ovlivněna rovněž přítomností látek, které vzájemně soupeří o stejná vazebná místa. Klinicky se tato kompetice uplatňuje u látek, u kterých je podíl vázané frakce vyšší než 80–90 % (barbituráty, trankvilizéry, indometacin a jiná nesteroidní antirevmatika). V této kompetici se nemusí nutně uplatňovat pouze exogenní látky, ale i endogenní bilirubin a volné mastné kyseliny. Hladiny obou těchto látek mohou být u plodu a novorozence výrazně vyšší než u dospělých. Vazbu na plazmatické bílkoviny ovlivňují rovněž některé patologické stavy, jako je hypotermie, acidóza, hypoglykémie, hypoxémie, sepse a hyperkapnie (3, 4, 14).
4. Fetální metabolismus a ovlivnění plodu/novorozence léky
Většina látek v organismu podléhá chemické transformaci. Léků, které v organismu biotransformaci nepodléhají a vylučují se v nezměněné formě, je spíše menšina. Největší část biotransformace probíhá v játrech a ostatní orgány (nadledviny, střevo, kůže, ledviny a svaly) se na metabolismu podílejí v menší míře. Po dobu těhotenství je nutno brát zřetel na vlastní metabolickou aktivitu placenty. Cílem metabolismu léků je jejich přeměna na látky, které může organismus jednodušeji vyloučit. Biotransformaci léků je možno obecně rozdělit do dvou na sebe navazujících fází.
Mezi tzv. reakce I. fáze patří oxidační, redukční, hydroxylační a hydrolyzační reakce, které jsou z naprosté většiny zprostředkované hepatálním mikrosomálním enzymovým systémem (systém cytochrom P450 monooxidázy). Cílem těchto změn je přeměna mateřské látky na látku více polární, tedy více hydrosolubilní. Výsledkem bývají biologicky aktivní (i toxické), nebo neaktivní metabolity původní látky. Aktivita hepatálních mikrosomálních enzymů je vázána na vývoj hrubého endoplazmatického retikula, jehož tvorba u plodu začíná v 7.–9. týdnu těhotenství a je prakticky ukončena ve 3. měsíci těhotenství. Ve fetálním období je jaterní enzymová oxidativní aktivita nižší o 50–70 % než u dospělých, a ve II.–III. trimestru se již prakticky nemění. Nízké aktivity přetrvávají i v době porodu. Přestože se v časném postnatálním období aktivita hepatálních mikrosomálních enzymů prudce zvyšuje, stále je proti aktivitě u dospělých výrazně snížena. Toto snížení aktivity hepatálního enzymového systému se u novorozenců v praxi projeví výrazným prodloužením biologického poločasu některých léků (diazepam, pethidin, fenobarbital, furosemid, indometacin). U novorozenců v časném postnatálním období může dosahovat biologický poločas fenobarbitalu až 200 hodin. Vyzrávání mikrosomálního enzymového aparátu může být perinatálně narušeno některými patologickými procesy, jako je hypoxémie–hypoxie, hypotenze–hypoperfúze, asfyxie, sepse, přítomnost toxických látek. Aktivitu reakcí I. fáze biotransformace u novorozence a plodu mohou do určité míry ovlivnit induktory hepatálních mikrosomálních enzymů, mezi které patří např. tricyklická antidepresiva, fenytoin, diazepam a fenobarbital. Tato indukce je však efektivnější při postnatálním podání těchto induktorů novorozenci než při jejich prenatální aplikaci matce před porodem.
Reakce II. fáze je někdy označována jako konjugační. Hlavní konjugační reakcí je konjugace substrátu s kyselinou glukuronovou a sulfátem, ale uplatňují se rovněž konjugace s glycinem a konjugace na karboxylových, hydroxylových, amino- a sulfhydrylových skupinách. Konjugace jsou kaskádovité chemické reakce, na kterých se podílí celá řada enzymů. V případě klasické glukuronidizace se jedná o uridindifosfoglycerát dehydrogenázu (UDPG-D) a uridindifosfoglycerát transferázu (UDPG-T). Aktivita UDPG-D a UDPG-T byla prokázána ve fetálních orgánech (játra, ledviny) již v 10.–17. týdnu těhotenství, ale dosahuje pouze 15 % hodnot aktivity dospělých. V postnatálním období glukuronidizace vyzrává poměrně pomalu a hodnot srovnatelných s dospělými dosahuje až kolem 2.–3. roku postnatálního života. Oproti tomu konjugační reakce s glycinem a fosfáty vyzrává rychleji. Z těchto důvodů je část léků, které jsou u dospělých primárně metabolizovány glukuronidizací, u novorozence konjugována alternativní cestou, např. s fosfátem nebo glycinem. Zpomalení konjugačních reakcí u novorozence výrazně zpomaluje eliminaci některých endogenních i exogenních látek (bilirubin, barbituráty, trankvilizéry, opioidy). Například morfin je u novorozence metabolizován na inaktivní morfin-3-glukuronid (M3G) a farmakologicky aktivní morfin-6-glukuronid (M6G). Morfin-3-glukuronid nemá analgetický účinek, ale naopak účinek excitační. Nepoměr mezi produkcí M3G a M6G ve prospěch M3G může u novorozence vést k paradoxní excitační reakci, až ke vzniku křečí. Nevyváženost vyzrávání těchto konjugačních reakcí má u novorozenců v časném postnatálním období za následek vysokou interindividuální variabilitu v klinické odpovědi na aplikaci morfinu. Ovlivnění plodu léky je z anesteziologického hlediska velmi důležitá problematika. Léky aplikované během těhotenství mohou ovlivnit kvalitu mimoděložního života. Klinicky je ale farmakologické ovlivnění obtížně hodnotitelné, protože na novorozence působí i mnoho jiných faktorů (3, 4, 15).
5. Placentární přenos jednotlivých léků a jejich působení na novorozence
Opioidy
Všechny opioidy mají nízkou molekulovou hmotnost, a proto snadno prostupují placentou. Rozdíly ve stupni přenosu vyplývají z jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastností. Mohou poškodit plod nepřímo tím, že způsobí dechovou depresi u matky spojenou s fetální hypoxií a acidózou. Starší práce nedoporučují podávat během anestezie opioidy do vybavení plodu. V současné době panuje shoda v tom, že pro použití opioidu v konkrétní situaci je rozhodující jeho druh a množství, příp. i způsob aplikace. Účinky opioidů lze eliminovat aplikací jejich antagonisty – naloxonu, ale jeho podání by mělo být vyhrazeno pouze na případy řešení nežádoucích účinků opioidů. Z farmakokinetického hlediska je nutné při aplikaci naloxonu počítat s tím, že jeho biologický poločas je u novorozence kratší, než je biologický poločas většiny opioidů. Proto je nutné k eliminaci účinků opioidů aplikovat naloxon opakovaně, případně formou kontinuální infúze.
Morfin: po intramuskuární aplikaci morfinu rodičce vrcholí jeho hladina v plazmě plodu během 5–10 minut. Tato hladina je nižší než u matky. Farmakokinetické parametry morfinu jsou uvedeny v tab. 2.
|
Věk |
CL (ml/kg/min) |
Vss (l/kg) |
t1/2 (h) |
|
1–7 dní nedonošení |
2,7–9,6 |
2,0 |
7,4–10,6 |
|
donošení |
2,3–20,0 |
1,3–2,1 |
6,7–13,9 |
|
1 týden až 2 měsíce |
7,4–9,0 |
1,8 |
4,1–5,4 |
|
2–12 měsíců |
11,4–33,5 |
2,0 |
1,2–4,5 |
|
1–6 let |
6,2–56,2 |
1,1–3,8 |
0,8–1,2 |
|
7 let |
6,7–25,7 |
3,4 |
3,3 |
|
dospělí |
12,0–34,0 |
1,1–2,1 |
3,0–5,0 |
CL = clearence, tj. schopnost organismu eliminovat látku, Vss = distribuční objem v rovnovážném stavu, t1/2 = poločas eliminace, tj. doba, za kterou se eliminuje vždy polovina aktuálně přítomné látky v organismu
Pro epidurální aplikaci je morfin v porodnictví nevhodný.
Subarachnoidální aplikace 1–2 mg morfinu matce působí depresi novorozence. Malé dávky kolem 0,1–0,2 mg, které jsou podávány matce v kombinaci s bupivakainem, nepůsobí u novorozence žádné komplikace.
Pethidin je syntetický opioid, který je široce používán k porodnické analgosedaci, ať již samostatně, nebo jako součást lytických směsí (v kombinaci s prometazinem a chlorpromazinem).Již za 2 minuty po parenterálním podání matce dosahuje jeho hladina u plodu svého vrcholu a látku lze prokázat u novorozence až do šestého dne po porodu. Přenos se zvyšuje při acidóze plodu.
Nepříznivý vliv pethidinu i jeho metabolitů na plod a novorozence zahrnuje:
- změny srdeční frekvence silným přímým kardiodepresivním účinkem (což může být mylně vykládáno jako tíseň plodu);
- snížené Apgar-skóre pro zpožděný nástup spontánní ventilace novorozence (deprese dechového centra);
- snížení pH spojené se vzestupem PCO2 (deprese dechového centra matky);
- změny neurologických testů 3 dny po porodu, změny EEG až do 4 dnů života (centrální útlum).
Po epidurálním podání jsou plazmatické hladiny v mateřské i umbilikální krvi podobné. Dávka 100 mg je někdy hodnocena jako příčina vzniku respirační deprese, jindy jako zcela nezávadná.Při porodu dosahují koncentrace v pupečníkové krvi hodnot 70–90 % odpovídajících mateřských koncentrací, ale v některých případech mohou mateřské koncentrace i převyšovat (v případě nižšího pH krve plodu). U novorozence je pethidin metabolizován N-demetylací na norpethidin, který je dále hydrolyzován na kyselinu norpethidinovou, ale jeho biotransformace je pomalá. Pokud je pethidin aplikován matce před porodem, vylučuje novorozenec během prvního dne močí pouze pethidin v nezměněné formě a jeho metabolity jsou v moči detekovatelné teprve 2.–3. den. Stejně jako u morfinu, i u pethidinu byla v novorozeneckém věku zjištěna výrazná interindividuální variabilita základních farmakokinetických parametrů. Farmakologické účinky norpethidinu nejsou u novorozence zcela objasněny, ale pravděpodobně má obdobné excitační účinky jako M3G, tj. centrálně excitační účinek s možností vzniku třesů a křečí. Biologický poločas norpethidinu u novorozence dosahuje až 30–85 hodin, oproti 8–16 hodinám u dospělého (6, 7, 9). Farmakokinetické parametry pethidinu jsou uvedeny v tab. 3.
|
Věk |
CL (ml/kg/min) |
Vss (l/kg) |
t1/2 (h) |
|
1–7 dní nedonošení |
3,5 |
8,8 |
11,9 |
|
donošení |
7,2 |
5,6 |
10,7–22,7 |
|
1 týden až 2 měsíce |
9,7 |
8,0 |
8,2 |
|
3–18 měsíců |
5,0 |
2,3 |
|
|
5,5 roku |
10,4 |
2,8 |
3,0 |
|
dospělí |
10,0–12,0 |
3,0–4,0 |
3,1–4,4 |
CL = clearence, tj. schopnost organismu eliminovat látku, Vss = distribuční objem v rovnovážném stavu, t1/2 = poločas eliminace, tj. doba, za kterou se eliminuje vždy polovina aktuálně přítomné látky v organismu
Fentanyl je syntetický opioid s vysokou liposolubilitou (500x vyšší než morfin), jehož účinnost přibližně stokrát převyšuje účinnost morfinu.Je-li fentanyl podán parenterálně během úvodu do celkové anestezie, přestupuje rychle placentou a za 1 minutu je detekován v krvi plodu. Dávky 1 mg/kg nepůsobí snížení Apgar-skóre ani změnu tenze krevních plynů v pupečníkové krvi. Ve vysokých dávkách, kolem 50–100 μg, podaných při porodní analgezii může způsobit prudké změny srdeční frekvence plodu. Při epidurální aplikaci fentanylu dosahují jeho hladiny v plazmě matky velmi nízkých hodnot, a proto je i placentární přenos nízký. Studie se shodují v tom, že epidurální aplikace fentanylu není spojena s depresí novorozence ani se změnami tenze krevních plynů. V současnosti se zdá být fentanyl velmi bezpečným opioidem pro epidurální podání.Subarachnoidální aplikace fentanylu do 50 μg v kombinaci s bupivakainem nevykazuje nepříznivý vliv na stav novorozence. Použití fentanylu je značně rozšířeno i v neonatologii, jak v rámci analgosedace novorozence při intenzivní péči, tak v rámci anestezie při chirurgických výkonech v neonatálním období. U novorozence fentanyl velmi dobře proniká do tkání. Eliminace probíhá v naprosté většině hepatálním metabolismem a jeho neúčinné metabolity jsou vylučovány ledvinami. Biologický poločas je u novorozence ve srovnání s dospělými prodloužen, což vyplývá z nevyzrálosti hepatálních mikrosomálních enzymů. Z nežádoucích účinků je nutné u novorozence počítat s případnou depresí dechového centra a zvýšením rigidity příčně pruhovaného svalstva hrudní stěny po rychlé aplikaci fentanylu. Ve srovnání s morfinem a pethidinem vykazuje fentanyl podstatně nižší kardiodepresivní účinky (12, 14, 15).
Alfentanil je derivátem fentanylu s nižší liposolubilitou a účinností odpovídající přibližně 1/7 účinnosti fentanylu. Oproti fentanylu se vyznačuje rychlejším nástupem účinku a jeho kratším trváním. Po parenterální aplikaci matce vrcholí plazmatická hladina alfentanilu u plodu do 2 minut. Hladina alfentanilu v plazmě novorozence je vždy nižší než v plazmě matky, což souvisí s jeho větším distribučním objemem u novorozence. Zkušenosti s použitím alfentanilu u novorozenců jsou doposud omezené. Oproti dospělým je u novorozence zvýšen distribuční objem alfentanilu, ale rovněž je snížena jeho vazba na plazmatické bílkoviny (přednostní vazba na a1-glykoprotein, který je u novorozence snížen). Biologický poločas je u novorozenců oproti dospělým výrazně prodloužen vzhledem ke zpomalenému hepatálnímu metabolismu (12).
Sufentanil je syntetický opioid s nejvyšší účinností z klinicky používaných opioidů.Sufentanil je vysoce liposolubilní a selektivní pro μ-receptory; z tohoto důvodu je pro epidurální podání velmi atraktivní látkou. Má vysokou vazbu na proteiny matky a nižší na proteiny plodu, což je pravděpodobně způsobeno sníženým množstvím vazebného a1-glykoproteinu u plodu. Dávky do 30 μg jsou detekovatelné ve fetální krvi pouze stopově, kolem 0,05 μg/l, a jsou bez vlivu na novorozence. Ve vyšších dávkách ovlivňuje sufentanil neurologické testy novorozence. U novorozenců je zvýšena volná frakce sufentanilu a rovněž je zvýšen jeho distribuční objem. Biotransformace probíhá jeho demetylací a dealkylací v játrech. Biologický poločas sufentanilu je u novorozenců prodloužen. V neonatologii je sufentanil, podobně jako fentanyl, používán k analgosedaci v rámci intenzivní péče a v rámci anestezie při chirurgických výkonech. Farmakokinetické parametry jsou uvedeny v tabulce 4 (12, 15).
|
Věk |
CL (ml/kg/min) |
Vss (l/kg) |
t1/2 (h) |
|
Fentanyl |
|||
|
1–7 dní nedonošení donošení |
12,1 9,0–28,0 |
3,1–7,9 |
17,7 3,1–7,9 |
|
1 týden až 2 měsíce |
22,4 |
8,3 |
5,4 |
|
2–12 měsíců |
18,1–30,6 |
2,3–4,5 |
1,1–3,9 |
|
1 rok až 6 let |
11,5–12,8 |
1,4–3,1 |
2,4–4,1 |
|
7 let |
7,1 |
1,9 |
3,5 |
|
dospělí |
12,0–15,0 |
4,0–5,0* |
3,6–4,4 |
|
Alfentanil |
|||
|
1–7 dní nedonošení donošení |
0,9–2,9 1,7 |
0,3–0,8 0,8 |
5,4–8,8 5,5 |
|
2 až 12 měsíců |
8,2–11,5 |
0,5–0,6 |
0,8–1,3 |
|
1 rok až 6 let |
4,7–11,1 |
0,2–0,6 |
0,7–1,4 |
|
7 let |
8,2 |
0,5 |
0,7 |
|
dospělí |
5,4–8,3 |
0,5–1,0* |
1,2–1,6 |
|
Sufentanil |
|||
|
1–7 dní |
4,2 |
2,7 |
10,6 |
|
1 týden až 2 měsíce |
6,7–17,0 |
3,4–4,2 |
3,6–12,3 |
|
2–12 měsíců |
21,5–27,5 |
1,6–3,7* |
0,9–2,0 |
|
1 rok až 6 let |
16,9–30,5 |
2,7–3,1 |
0,9–3,6 |
|
7 let |
12,8–16,4 |
1,3–2,8 |
1,3–3,5 |
|
dospělí |
12,7 |
1,7 |
2,7 |
CL = clearance, Vss = distribuční objem v rovnovážném stavu, * = distribuční objem terminální eliminační fáze, t1/2 = biologický poločas, tj. doba, za kterou klesne plazmatická koncentrace látky na polovinu
H2-antagonisté
Placentární přenos ranitidinu je pomalý a k vyrovnání plazmatických hladin mezi fetální a mateřskou krví po i.v. aplikaci matce dochází za 1–3 hodiny.
Anestetika
Thiopental je standardním anestetikem pro úvod do celkové anestezie i při porodnických operacích. Je vysoce liposolubilní, přibližně ze 75 % je vázán na plazmatický albumin a méně než z 50 % ionizován při fyziologickém pH. Po intravenózním bolusu podaném matce je prokazatelný v pupečníkové žíle za 30 vteřin a jeho hladina ve fetální krvi dosahuje vrcholu o 2–3 minuty později. Při porodu je koncentrace v umbilikální venózní krvi (UV) obvykle nižší než v mateřské venózní krvi (MV), střední poměr plod/matka (F/M) je 0,43–1,0. UV koncentrace odráží rychlý pokles koncentrace v MV, ale ve fetálních tkáních je prokázán vzestup hladiny ještě dalších 40 minut, takže thiopental může vyvolat novorozeneckou depresi, zejména při prodloužení I-D (incize–porod) intervalu. Dávky 4–7 mg/kg nemění Apgar-skóre ani umbilikální pH a ani hladiny krevních plynů. Přesto jsou pozorovány změny, jako je snížený svalový tonus, snížená excitabilita a převaha spánku během 1. dne života.
Ketamin je méně liposolubilní než thiopental, je slabou bází a je méně než z 50 % vázán na proteiny. Přestupuje placentu rychle a během minut po i.v. podání je poměr UV/MV větší než 1. Použití ketaminu v porodnictví je limitováno, protože dávka do 1 mg/kg, která je bezpečná pro novorozence, je příliš nízká k dosažení dostatečně hluboké anestezie. Vyšší dávky vedou ke snížení Apgar-skóre a ke ztuhlosti příčně pruhovaného svalstva hrudníku novorozence.
Pro etomidát je poměr UV/MV kolem 0,53. Při dávce 0,3 mg/kg je klinický i biochemický stav novorozence velmi dobrý. Je pravděpodobné, že na výšku koncentrace v plazmě plodu má vliv hladina cholinesterázy v placentě. Eliminační poločas etomidátu matky je 1–3 hodiny, v moči novorozence byl nalezen za 16 hodin po porodu. Etomidát snižuje hladinu sérového kortizolu v plazmě plodu (cave: plod v tísni).
Propofol proniká placentou rychle, UV/MV poměr je 0,5–0,7. Úvodní dávka a I-D interval ovlivňují koncentrace v neonatální krvi. Koncentrace propofolu v pupečníkové arterii je za 2 hodiny po porodu 10% oproti koncentraci při porodu. Bezpečná bolusová dávka pro novorozence je do 2,5 mg/kg nebo dávka 2 mg/kg následovaná infúzí o rychlosti 6 mg/kg/h; vyšší dávky jsou spojeny s přechodnou depresí novorozence.