Inhalační anestetika

Všechna inhalační anestetika rychle procházejí placentou a způsobují v anestetických koncentracích depresi plodu. Míra této deprese je závislá na hloubce a trvání anestezie.

Oxid dusný: hladina N₂O u matky rychle stoupá první 4 minuty anestezie. Tato látka prostupuje rychle placentou a UV/MV poměr je po 2 minutách kolem 0,8. Příjem ve fetálních tkáních je nízký, takže koncentrační gradient UA/UV (pupečníková arterie/pupečníková véna) roste progresivně s délkou trvání anestezie. Při prodloužení I-D intervalu může způsobit depresi novorozence. Někteří anesteziologové doporučují podávat 50% N2O. Běžně však lze užít až 70% N2O u plánovaného císařského řezu bez rizika pro novorozence.

Halotan je liposolubilní a velmi rychle proniká placentou. Je poněkud lépe rozpustný v mateřské krvi než v krvi fetální. Za 2 minuty po začátku aplikace jej lze detekovat v umbilikální véně. Anesteziologické techniky s nízkým procentem halotanu (0,5 %) nepůsobí depresi plodu. Ve vyšších koncentracích může způsobit pokles krevního tlaku, relaxaci až hypotonii uteru a depresi novorozence.

Enfluran: účinek enfluranu je podobný halotanu. V 0,5–0,7% koncentraci je bezpečný při plánovaném císařském řezu bez rizika pro novorozence.

Izofluran: experimenty prokazují, že působení izofluranu je podobné jako u halotanu a enfluranu. V 0,75% koncentraci nemá negativní vliv na novorozence. Přesto se objevují zprávy o možnosti respirační deprese i v těchto nízkých koncentracích. Ve vysokých dávkách způsobuje pokles perfúze placenty a fetální acidózu s depresí myokardu.

Neuromuskulární blokátory

Neuromuskulární blokátory jsou plně ionizovány a nejsou liposolubilní. Proto přestupují placentu velmi pomalu a omezeně. Ve všech případech byla nejvyšší koncentrace u plodu 10 % ve srovnání s koncentrací v mateřskě krvi. Chybí-li klinicky významný přenos myorelaxancií placentou, narodí se čilé dítě z relaxované matky. Klinický efekt na plod můžeme pozorovat u novorozenců, kteří se narodili matkám s abnormální aktivitou pseudocholinesterázy nebo při nízkých hladinách cholinesterázy po plazmaferéze. Fyziologické snížení cholinesterázy v termínu porodu je klinicky nevýznamné.

Suxametonium prochází placentou v nepatrném množství. Dávky rodičce do 200 mg nevedou k relaxaci novorozence. Zabránit fascikulacím, a tím i zvýšení nitrožaludečního tlaku, lze kromě antidepolarizačních myorelaxancií podáním MgSO4 před úvodem do anestezie.

Nedepolarizační myorelaxancia

V současné době užívané látky nezpůsobují myorelaxaci plodu, pokud se aplikují v doporučených dávkách.

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny mohou mít výrazně negativní účinek na plod a novorozence. Lehce přestupují placentu a jejich koncentrace ve fetální krvi a tkáních dosahuje vysokých hladin. Eliminace benzodiazepinů je u novorozence výrazně prodloužena a jejich nežádoucí účinky mohou přetrvávat i řadu dnů. Při dlouhodobém podávání benzodiazepinů matce v průběhu těhotenství se u novorozence může rozvinout po porodu i klasický novorozenecký abstinenční syndrom, vyžadující déletrvající léčbu. Po aplikaci benzodiazepinů byly v minulosti již opakovaně popsány případy paradoxní reakce ve smyslu dráždění CNS (třesy, snížený práh dráždivosti, neklid, hypertonie, případně i konvulzivní projevy). Nežádoucí účinky benzodiazepinů je v kritických případech možno ovlivnit aplikací jejich antagonisty – flumazenilu (14, 15).

Diazepam: během 5 minut je hladina diazepamu v krvi plodu stejná jako v krvi matky. Plod je schopen metabolizovat diazepam jen v malém množství, a proto může po vysokých dávkách přetrvávat farmakologicky aktivní hladina diazepamu a jeho metabolitů v krvi plodu nejméně týden. V malých dávkách podaných během porodu může dojít k výkyvům tepové frekvence plodu a ke snížení rektální teploty novorozence. Jestliže celková dávka překročí 30 mg, následují nežádoucí účinky jako snížené Apgar-skóre, snížený tonus, ospalost, porušení termoregulace s hypotermií, obtíže se sáním, hypoaktivita, apnoické ataky, vzestup hladiny bilirubinu. Dlouhodobý přívod diazepamu v těhotenství nebo vysoké dávky před porodem vedou ke stavu popsaném jako “floppy infant” syndrom, který je možné zjednodušeně popsat jako extrémní hypotonii dítěte. Příznaky někdy přetrvávají až jeden měsíc po porodu, kdy je nutná intenzivní péče o novorozence a v některých případech dokonce ventilační podpora (umělá plicní ventilace). Použití diazepamu v neonatologii je velmi omezené, právě vzhledem k jeho velmi dlouhému biologickému poločasu a špatně odhadnutelné klinické odpovědi na jeho podání. Mimo výše popsané nežádoucí účinky se u novorozence může uplatnit jeho kardiodepresivní účinek a mírný relaxační účinek na hladké svalstvo cévní stěny (hypotenzivní účinek) (3, 4, 14, 15). Na rozdíl od starších dětí není v neonatologii diazepam lékem první volby při křečových stavech.

Midazolam: fetomaternální poměr je v případě midazolamu 0,6–0,7, což je nižší poměr než u jiných benzodiazepinů. Dávka 5 mg těsně před celkovou anestezií snižuje Apgar-skóre. Dávka 0,3 mg/kg prodlužuje interval nástupu spontánní ventilace a ovlivňuje stav novorozence nejméně 2 hodiny po porodu. Midazolam tlumí aktivitu dechového centra ze všech benzodiazepinů nejsilněji (15). V neonatologii je v některých případech midazolam používán například k pooperační analgosedaci, a to jak samostatně, tak v kombinaci s opioidy. Vždy je ale nutno velmi citlivě titrovat jeho dávku a vyhodnotit klinickou odpověď.

Lokální anestetika

Lokální anestetika jsou slabé báze, středně až vysoce liposolubilní, s rozdílnou vazbou na a1-glykoprotein. Jejich přenos je ovlivněn rozdílnou vazbou na proteiny v mateřské a fetální cirkulaci a zvyšuje se při fetální acidóze. Látky s vysokou vazbou na proteiny (etidokain, bupivakain) prostupují placentou v menším množství než látky s nízkou vazbou (lidokain, mepivakain). Tato skutečnost je sporná v případech, kde dochází k disociaci lokálních anestetik z vazby na proteiny. Klinicky velmi důležitá je nízká vazba na proteiny ve fetální krvi, která je pravděpodobně způsobena omezeným množstvím vazebného a1-glykoproteinu v plazmě plodu. To je důvodem relativně vysokého podílu lokálního anestetika ve volné – aktivní formě ve fetální krvi. Ionizace, která se zvyšuje při acidóze plodu, znemožňuje zpětnou pasáž placentou do mateřské krve, a tím zvyšuje koncentraci látky ve fetální krvi (“ion trapping”). Estery se kvantitativně liší od amidů ve schopnosti průchodu placentou. V krvi matky rychle hydrolyzují a dostávají se k plodu pouze v nepodstatném množství.

Amidy rychle přecházejí do fetálního oběhu. Koncentrace v krvi plodu závisí na způsobu podání a je úměrná koncentraci v krvi matky.

Bupivakain: při epidurální aplikaci dosahuje plazmatická hladina u matky vrcholu za 15–20 minut. Eliminační poločas u matky je 6 hodin, u novorozence 14 hodin. Koncentrace této látky v mateřské krvi stoupá úměrně s velikostí dávky. Fetální koncentrace stoupá také s délkou podávání anestetika. Vazba na fetální proteiny je okolo 50 % oproti vazbě na proteiny v mateřské krvi, která je okolo 90 %. “Ion trapping” je pozorován při výskytu fetální acidózy. Hladiny bupivakainu a jeho metabolitu jsou detekovatelné v plazmě a moči novorozence po 2 dny. Transplacentární přestup je po subarachnoidálním podání pozorován, ale hladiny v plazmě plodu jsou zanedbatelné.

Ropivakain je novější amidové lokální anestetikum. Ve srovnání s bupivakainem je méně liposolubilní a váže se méně na plazmatické proteiny. Eliminační poločas je 6 hodin. Plazmatická koncentrace u matky je dvojnásobná oproti bupivakainu (při shodném dávkování) a totéž platí pro hladiny v pupečníkových cévách, což je způsobeno vyšší plazmatickou clearance bupivakainu v porovnání s ropivakainem.

Lidokain: s přihlédnutím k tachyfylaxi, pozorované po opakovaném epidurálním podání, má být tato látka užívána přednostně u císařského řezu. Maximální hladiny ve fetální krvi je dosaženo během 10–15 minut. Koncentrace v pupečníkové véně představuje zhruba 2/3 koncentrace v mateřské krvi. Eliminační poločas u matky je přibližně 1,6 hodin a u plodu stoupá na 3–7 hodin. Metabolit lidokainu lze nalézt u novorozence po 72 hodinách. “Ion trapping” je pozorován v případě fetální acidózy.

Etidokain vykazuje zvýšenou vazbu na proteiny mateřské krve. Vazba je však u těhotných žen nižší než u ostatní populace. Etidokain dosahuje maximální plazmatické hladiny u plodu za 30 minut po aplikaci.

Mepivakain není vhodný k užívání v porodnictví z důvodu dlouhého poločasu a ovlivnění svalové funkce novorozenců.

Chloroprokain je krátce působící esterové lokální anestetikum. Jen v nepatrném množství se objevuje ve fetální krvi a je zde rychle hydrolyzován fetální plazmatickou cholinesterázou. Není z hlediska plodu toxický, ale má velmi krátký účinek. Je doporučen pouze pro epidurální aplikaci, protože při subarachnoidálním použití by mohl u matky působit neurotoxicky.

Literatura

1. APGAR, V., BURNES, JJ., et al. Transmission of meperidine across the human placenta. Am. J. Obstet. Gynec., 64, 1952, p. 1368.

2. BECKETT, AH., TAYLOR, JF. Blood concentration of pethidine and pentazocine in mother and infant at the time of birth. J. Pharm. Pharmac., 19, 1967, Suppl., p. 50–57.

3. BESUNDER, JB., REED, MD., BLUMER, JL. Principles of drug biodisposition in the neonate. A critical evaluation of the pharmacokinetic-pharmacodynamic interface. Part I. Clin. Pharmacokinet., 14, 1988, p. 189–216.

4. BESUNDER, JB., REED, MD., BLUMER, JL. Principles of drug biodisposition in the neonate. A critical evaluation of the pharmacokinetic-pharmacodynamic interface. Part II. Clin. Pharmacokinet., 14, 1988, p. 261–286.

5. BHAT, R., ABU-HARB, M., et al. Morphine metabolism in acutally ill preterm newborn infants. J. Pediat., 120, 1992, p. 795–799.

6. BRACKBILL, Y., KANE, J., et al. Obstetric meperidine usage and assessment of neonatal status. Anesthesiology, 40, 1974, p. 116–121.

7. CRAWFORD, JS., RUDOFSKY, S. Placental transmission of pethidine. Br. J. Anaesth., 37, 1965, p. 929.

8. DAVIDSONS, WC. A Practise of Anaesthesia. Edward Arnold, 1995, p. 400–417.

9. GOODMAN-GILMAN, A., RALL, TW., et al. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8th edition. New York, Oxford, Beijing, Frankfurt, Sao Paulo, Sydney, Tokyo, Toronto : Pergamon Press, 1990, p. 1655–1715.

10. GRANT, AM., HOLT, EM., NOBLE, AD. A comparison between pethidine and pentazocine (Narphen) for relief of pain in labour. J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw., 77, 1970, p. 824–830.

11. HARTLEY, R., QUINN, M., GREEN, M., et al. Morphine glucuronidation in premature infants. Br. J. Clin. Pharm., 35, 1993, p. 314–317.

12. LARSEN, R. Anaesthesie. Urban a Schwarzenberg, 1994, p. 607–620.

13. MOIR, DD., THORBURN, J. Obstetric Anaesthesie and Analgesia. 3rd edition. London, Philadelphia, Toronto, Mexico City, Rio de Janeiro, Sydney, Tokyo, Honkong : Bailliere Tindall, 1986, p. 50–111.

14. OLKKOLA, KT., HAMUNEN, K., MAUNUKSELA, EL. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of opioid analgetics in infants and children. Clin. Pharmacokinet., 28, 1995, 5, p. 385–404.

15. PEARSON, JF., DAVIES, P. The effect of continuous lumbar epidural analgesia upon fetal acid-base status during first stage of labour. J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw., 81, 1974, p. 971–977.

16. PRYS-ROBERTS, C., BROWN, BR., jr. International Practise of Anaesthesia. Butter North : Heinemann, 1996, p. 1–13.

17. RYLANCE, GW. Neonatal pharmacology. In ROBERTON, NRC. (Ed.) Textbook of neonatology. 2nd edition. Edingurg : Churchill Livingstone, 1992.

18. ŠVIHOVEC, P., SRNSKÝ, P. Použití analgetik a sedativ v neonatologii. Remedia, 5, 1995, 1–2, s. 52–55.

19. WELLING, PG., BALANT, LP. (Eds) Pharmacokinetics of drugs. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 110. Heidelberg : Springer, 1994.