Autoři tohoto sdělení však nevyhodnotili účinnost aplikovaných analgetických metod. Současná situace ve Švédsku je popsána v kapitole Porodnická analgezie a anestezie v zahraničí.

Veliké variabilitě porodních bolestí odpovídá i různost analgetických postupů. Epidurální analgezie zaznamenala v posledních letech značný nárůst (např. ve Velké Británii využívá epidurální analgezii při porodu ročně kolem 100 000 žen), protože se jednak zkvalitnilo potřebné speciální technické vybavení, jednak se zvýšila kvalita léčiv používaných k epidurální analgezii (7). Jako účinné se ukázaly kombinace nízkých koncentrací lokálních anestetik s opioidy, event. s agonisty a2-adrenergních receptorů. Ženy před porodem by proto měly být nezaujatě a odborně poučeny o průběhu porodu, o komplikacích, které mohou nastat, a měly by předem znát různé možnosti porodnické analgezie.

1. Percepce nociceptivních podnětů při porodu

Vnímání bolesti je výsledkem integrace senzorických, kognitivních a psychodynamických podnětů. Při porodu je na tkáně vyvíjen nadměrný tlak, jsou silně napínány, roztahovány a dochází v nich k laceracím. V I. době porodní se současně natahuje dolní segment a dilatuje se děložní hrdlo. Převládají bolesti viscerální, které odpovídají kolikovitým bolestem dutých orgánů (bolestivé kontrakce, při nichž narůstá tlak a pnutí, ale délka svalových vláken se nemění) a jejich intenzita se postupně zvyšuje v souladu s pokročilostí dilatace děložní branky.

V počátečních fázích I. doby porodní je interval mezi začátkem kontrakce dělohy a pocitem bolesti poměrně dlouhý. Děložní kontrakce ještě nejsou dostatečně silné, aby nastalo roztažení dolního segmentu a děložního hrdla. Později bolest nasedá na kontrakci stále rychleji (23). Dolní děložní segment a děložní hrdlo, stejně jako perineum, jsou ve srovnání se zbývajícími úseky porodních cest nejhustěji zásobeny senzitivními nervovými vlákny. Tlak na ně se postupně zvyšuje a dosahuje svého maxima v době, kdy nastala jejich maximální dilatace. Ve II. době porodní převažují bolesti somatické, které vycházejí převážně z perineální oblasti inervované n. pudendus.

2. Molekulární mechanismy nocicepce

Periferní mediátory a senzibilizátory bolesti

Mluvíme-li o molekulárních mechanismech nějakého děje, myslíme tím především interakci mezi nějakou látkou (endogenní nebo exogenní) a příslušným receptorem lokalizovaným v buněčné membráně nebo uvnitř buňky.

Poškozené tkáně jsou zaplavovány endogenními mediátory bolesti. Je to především nonapeptid bradykinin, uvolněný z a-globulinu působením aktivovaných proteáz (zdá se být nejvýznamnějším periferním nociceptivním transmiterem), dále tzv. mediátor kapsaicinového receptoru a ze zanikajících buněk uvolněné vodíkové a draselné ionty. Aktivují se žírné buňky a trombocyty, z nich se v místě poškození vyplavují histamin a serotonin. Tyto endogenní periferní mediátory aktivují příslušné receptory na zakončeních nemyelinizovaných nervových vláken C. Ještě dříve však jsou aktivovány mechanoreceptory s vysokým prahem dráždění na zakončeních aferentních vláken Ad (tab. 3).

Tab. 3: Periferní mediátory a senzibilizátory bolesti

Periferní mediátory bolesti	Periferní senzibilizátory bolesti
bradykinin histamin serotonin H+ K+ ATP	prostaglandiny substance P

3. Prostaglandiny a jejich inhibitory

Práh citlivosti mechanoreceptorů a nocisenzorů vůči periferním mediátorům a induktorům bolesti dále snižují prostaglandiny. Syntetizují se v poškozených tkáních z kyseliny arachidonové (AK). Noxou aktivovaná fosfolipáza A2 zde mobilizuje AK z fosfolipidů membrán rozpadlých buněk (obr. 1).

Obr. 1: Enzymová přeměna kyseliny arachidonové na ikozanoidy (kaskáda kyseliny arachidonové)

Kys. arachidonová je metabolizována dvěma způsoby: 1. působením cyklooxygenázy (prostaglandinsyntetázy) a peroxidázy vznikají cyklické endoperoxidy, z nich další přeměnou tři skupiny prostanoidů – prostaglandiny (PGE1,2, PGF2a ), prostacyklin (PGI2) a tromboxany (TXA1,2); 2. působením lipooxygenázy vznikají eikozanoidy – leukotrieny, které se účastní zánětlivých a alergických reakcí.

Mediátory bolesti zpětnou vazbou stimulují syntézu prostaglandinů, a tak prohlubují svůj vlastní účinek. Z farmakodynamického hlediska je tedy zřejmé, proč léčiva inhibující syntézu prostaglandinů působí analgeticky. Jsou to kyselina acetylsalicylová a tzv. nesteroidní antiflogistika, jako ibuprofen, diklofenak, indometacin, některé další látky a jejich deriváty. Inhibice syntézy prostaglandinů percepci bolesti zcela neeliminuje, proto léčiva inhibující syntézu prostaglandinů tiší jen mírnější bolest. Zároveň zklidňují zánět a účinkují antipyreticky.

Nežádoucí reakce (tab. 4), které se u inhibitorů syntézy prostaglandinů někdy projevují, souvisejí s jejich primárním efektem – nedostatkem prostaglandinů (12). Antagonizují protektivní účinek prostaglandinů na žaludeční sliznici, a to do určité míry i v případě, kdy jsou podány rektálně nebo parenterálně (systémový efekt). U predisponovaných osob mohou vyvolat gastritidu, event. exacerbaci peptického vředu. Navíc brání agregaci trombocytů a mají vazodilatační efekt, zvyšují tedy krvácivost (nebezpečí krvácení ze žaludeční sliznice). Ačkoli to jsou analgetika, mohou vyvolat cefaleu. Inhibitory prostaglandinů mohou vyvolat nitrolebeční krvácení u plodu a přispět ke krvácení u rodičky. Dochází k retenci vody a solí, dlouhodobé užívání může způsobit ledvinovou nedostatečnost. Inhibice syntézy prostaglandinů také snižuje kontraktilitu děložního svalstva, a tím může prodloužit porod. V předporodním období se tedy nedoporučuje aplikovat léky s kyselinou acetylsalicylovou nebo nesteroidními antiflogistiky. Vzácně se u kojenců a malých dětí po podání kyseliny acetylsalicylové projeví Reyeův syndrom (poškození CNS a jaterního parenchymu) se špatnou prognózou – další důvod, proč těhotným a nedělkám kyselinu acetylsalicylovou pokud možno nepodávat.

Inhibicí cyklizace kyseliny arachidonové je posílena druhá cesta její biotransformace na leukotrieny, tj. působky účastnící se alergických reakcí.

Tab. 4: Účinky inhibice syntézy prostaglandinů

Terapeutické účinky	Nežádoucí účinky
analgetické účinky antipyretické účinky antiflogistické účinky	tokolýza gastroduodenální ulcerace vazodilatace antiagregační účinky krvácivost migrenózní účinek retence vody a solí alergizující účinky

4. Substance P

Substance P je druhý periferní nociceptivní senzibilizátor. Noxa stimuluje její antidromní vyplavení z primárního neuronu dráhy bolesti do okolí periferního nervového zakončení, zde aktivuje buňky zánětu, např. trombocyty, mastocyty a další. Uvolňuje se nový bradykinin, serotonin a histamin (5). V okolí tkáňového poškození jsou aktivovány mechanoreceptory a nocisenzory dosud nezúčastněných senzitivních vláken. Vyvíjí se typická neurogenní zánětlivá reakce (dolor, tumor, rubor, calor), která se šíří a zachvacuje další aferentní nervová vlákna. Je to jeden z mechanismů alodynie, hypersenzitivity a senzibilizace, a trvá-li nociceptivní dráždění dlouho, i behaviorálních změn. Vzniká kruh, resp. spirála, v níž se bolest stupňuje. Další mechanismy potenciace bolesti se vztahují k míše a vyšším mozkovým centrům.

5. Centrální mechanismy transmise bolesti

Nociceptivní systém, tj. systém, který přenáší bolestivý podnět z periferie do mozku, je anatomicky i funkčně značně komplikovaný. Je zdvojený na všech úrovních dráhy bolesti (senzorická vlákna Ad a C), takže do mozku je bolestivý impuls přiváděn různou rychlostí jako dvě kvalitativně odlišné informace (1):

1. senzorický diskriminační systém umožňuje rozlišovat charakter bolesti (ostrá, pálivá), její lokalizaci, intenzitu a dobu trvání. Časná informace (tzv. první bolest) je vedena rychlostí 5–30 m/s slabě myelinizovanými senzitivními vlákny Ad (epikritická nebo algognostická složka bolesti). Uplatňuje se zejména u akutní bolesti kožního původu. Jestliže nociceptivní podnět trvá jen krátce, nedojde na aktivaci:

2. afektivně-motivačního systému, který odpovídá za psychické reakce na bolest – strach, strádání (protopatická nebo algotymická složka bolesti). Algický podnět je převážně přenášen nemyelinizovanými senzitivními vlákny C menší rychlostí 0,2–2,0 m/s (pozdní fáze – tzv. druhá bolest). Charakter takto vnímané bolesti nelze dobře definovat (tupá, difúzní). Je projevem chronických algických stavů a bolestí viscerálních, jako jsou i porodní bolesti v I. době porodní.

Tělo prvního neuronu dráhy bolesti leží ve spinálním gangliu. Vychází z něho jeden nebo více periferních axonů (s funkcí jednak aferentní – přenos bolestivého stimulu, jednak, jak už bylo řečeno, eferentní – přenos substance P k nervovým zakončením). Centrální axon většinou vstupuje do míchy zadními míšními kořeny a končí v substantia gelatinosa zadních míšních rohů. Zde dochází jednak k přenosu informace na druhý neuron dráhy bolesti, jednak ke kontaktům a interakci s krátkými interneurony, např. opioidními (obr. 2).

Obr. 2: Schéma prvního neuronu dráhy bolesti: 1 - nemyelinizovaná nervová zakončení, 2 - periferní axon, 3 - tělo neuronu ve spinálním gangliu, 4 - centrální axon v zadním kořenu míšním, 5 - substantia gelatinosa - místo uložení těla 2. neuronu dráhy bolesti, místo přenosu podnětu z 1. na 2. neuron dráhy bolesti, místo interakcí s krátkými interneurony i místo modulace bolestivého stimulu endogenními spinálními analgetickámi mechanismy. Vlákna Ad   jsou převážně uložena v lamina I a V, vlákna C se většinou nacházejí v lamina II

6. Endogenní neurotransmitery (mediátory) a modulátory nocicepce v míše a supraspinálních strukturách

Mnohé z biogenních látek, které lze identifikovat v substantia gelatinosa, mají funkci neurotransmiterů nociceptivních i jiných senzorických podnětů, nebo modulátorů této neurotransmise. Vlastní transmise je komplexní polysynaptický proces založený na neuronálních a hormonálních funkcích. Šedou hmotu zadních rohů míšních Melzack označil jako místo první kontroly bolesti (18). Nacházejí se zde těla sekundárních neuronů dráhy bolesti a na jejich výběžcích a vláknech množství rozličných receptorů, receptorových komplexů, iontových kanálů a jiných, pro transmisi nocicepce důležitých struktur. Odehrává se na nich řada dějů facilitujících i inhibujících nociceptivní přenos a výsledný efekt pak závisí na množství dalších koexistujících faktorů. Studium a poznání těchto molekulárních multiplicitních pochodů přineslo, a jistě ještě přinese, nové a netradiční možnosti účinné inhibice bolesti.

Jeden z prvních známých mediátorů nocicepce v substantia gelatinosa je undekapeptid – substance P. Inhibice jejího uvolňování nebo blokáda příslušných receptorů pro neurokiny NK1 a NK2 vyvolává analgezii (opioidy) (12, 13). Mechanismy přenosu bolestivého podnětu do vyšších center jsou ještě stále předmětem studia.

Tab. 5: Spinální a supraspinální endogenní mediátory a komediátory bolesti, exogenní ligandy a inhibiční faktory

Algogenní efekt	Analgetický efekt
substance P neurokiny neurotenzin neuropeptid Y noradrenalin serotonin kys. g-aminomáselná(GABA) cholecystokinin serin glycin glutamát N-metyl-D-aspartát oxid dusnatý (NO) prostaglandiny a další	endorfiny, enkefaliny, dynorfiny noradrenalin kys. g-aminomáselná(GABA) serotonin somatostatin kalcitonin a další

Z tabulky 5 je patrno, že aktivace některých mechanismů (serotoninergních, GABAergních) se v nociceptivní transmisi projevuje dvojím způsobem: usnadněním, nebo inhibicí. Kromě jiného záleží na úrovni, kde se právě sledovaný nociceptivní děj odehrává (úroveň periferní, spinální, supraspinální), na aktuální denzitě příslušných receptorů. Noradrenalin např. (13) v interakci s a2-receptorem vyvolá analgezii (inhibice uvolňování endogenního noradrenalinu), v interakci s a1-receptorem potencuje algický efekt. Souběžně s neurokinovými a glutamátovými mechanismy transmise nocicepce se uplatňují další spinální a supraspinální kofaktory. Zdá se, že různé druhy bolesti (mechanická, termální, zánětlivá, neurogenní) jsou zprostředkovávány různými mechanismy aktivace glutamátových receptorů, což by vysvětlovalo různou úspěšnost rozličných farmakologických způsobů tišení bolestí. Z experimentů na zvířatech i z klinických zkušeností např. vyplývá, že morfin a další opiáty lépe ovlivňují primární bolest, méně hyperalgezii vyvolanou např. chronickou bolestí (8). Potvrzovalo by to význam včasného tišení bolestí.

7. Úloha soustavy glutamátových receptorů v nociceptivní transmisi

Molekulární procesy při aktivaci glutamátových receptorů

Glutamátové receptory ve spinální míše a v supraspinálních strukturách CNS jsou endogenně aktivovány tzv. excitačními aminokyselinami (EAK), např. serinem, glycinem, glutamátem, nebo exogenně např. N-metyl-D-aspartátem (odtud NMDA receptory) (tab. 5). Rozlišují se non-NMDA receptory (receptory pro kyselinou kainovou a a-hydroxy-metyl-izoxazol-propionát – KA/AMPA receptory) a jedinečný komplex NMDA receptor – iontový kanál s množstvím rozličných vazebných míst.

Aktivace centrálních glutamátových receptorů indukuje řadu molekulárních mechanismů vedoucích k syntéze dalších mediátorů, např. oxidu dusnatého (NO), který aktivuje gvanylátcyklázu, a tím zvyšuje hladinu intracelulárního cyklického gvanozinmonofosfátu (cGMP). V buněčné membráně neuronu se současně otevírají chemicky i napěťově řízené iontové kanály pro extracelulární vápník. Spouští se kaskáda fosfatidylinozitolu, čímž jsou dále mobilizovány intracelulární rezervy kalcia. Velmi vysoké intracelulární koncentrace kalcia po velmi silném nociceptivním podnětu mohou způsobit zánik buňky.

NMDAergní stimulace aktivuje proteinkinázu C (PKC), která – kromě jiného – facilituje synaptický přenos, a také adenylátcyklázu, která je odpovědná za tvorbu intracelulárního 2. posla – cyklického adenozinmonofosfátu (cAMP).

Zvyšuje se také biosyntéza prostaglandinů PGE2 a PGF2a , které facilitují nociceptivní transmisi na periferii a centrálně (22).

Patofyziologické změny po aktivaci glutamátových receptorů

Experimentálně a klinicky se aktivace NMDA a non-NMDA receptorů projeví:

• aktivací a facilitací transmise bolesti, zejména její pozdní fáze
        – podílí se tedy především na transmisi 2. bolesti, akutním nociceptivním podnětem jsou aktivovány méně výrazně;
• indukcí behaviorálních reakcí na bolest
        – v experimentu na zvířatech se prokázalo, že antagonisté glutamátových non-NMDA i NMDA receptorů zmenšují projevy bolestivého chování (pištění, únikové reakce, kousání, škrábání ap.);
• facilitací “wind-up” fenoménu u experimentálních zvířat
        – měřením potenciálů v sekundárních senzitivních neuronech dráhy bolesti se zjistilo, že stále stejné algogenní dráždění 1. neuronu (stejnou frekvencí i intenzitou) vede k nárůstu potenciálů ve 2. neuronu, až v určitém momentu začne sám generovat nociceptivní potenciály. Kompetitivní i nekompetitivní antagonisté NMDA receptorů tyto reakce dosti účinně potlačují, zvláště jsou-li podány preventivně (např. 3, 25). Z léčiv dostupných u nás je nekompetitivním antagonistou NMDA receptorů ketamin a dextrometorfan. V ČR dosud neregistrováno, jinde klinicky dostupné, je centrální myorelaxans – memantin. Klinické užívání ketaminu má své úskalí v nežádoucích reakcích a v nedostupnosti jiných než injekčních lékových forem, dextrometorfan, ač prost nežádoucích účinků, se zase vyznačuje nízkou analgetickou účinností;
• facilitací hyperalgezie, sumace bolesti a alodynie při dlouhodobém a intenzivním algogenním dráždění
        – hyperalgezie je charakterizována jako nepřiměřeně silná algická reakce na nociceptivní podnět nebo na podnět z okolí bolestivého místa. Alodynie je bolestivá reakce na nenociceptivní stimulaci. Sumace bolesti se projevuje sílícími bolestivými vjemy při stejném nociceptivním dráždění. Do jisté míry jsou tyto reakce klinickým adekvátem tzv. wind-up fenoménu z experimentální medicíny;
• facilitací tolerance (návyku) na morfin a na opioidy, které ovlivňují opioidní m-receptory – antagonisté non-NMDA a NMDA receptorů zpomalují a snižují intenzitu tolerance na morfin. Zvlášť výraznou účinnost má preventivní podání těchto látek (4, 14). Používání inhibitorů glutamátových receptorů společně s opioidy by mohlo v klinické praxi znamenat zlepšení a prodloužení účinnosti morfinu a příbuzných látek.

8. Endogenní antinociceptivní mechanismy

Přestože porodní bolesti patří k nejsilnějším, jaké žena prožívá, stoupají bezprostředně před porodem prahové hodnoty pro somatické i viscerální bolesti. U zvířat i u lidí vzrůstají až na dvojnásobek (2). Popsaný efekt lze antagonizovat naloxonem (26), je totiž způsoben vyplavením endogenních opioidů.

Vznikem a vedením bolestivého stimulu se aktivují nejen nociceptivní mechanismy, ale na spinální úrovni a také supraspinálně i endogenní analgetické systémy. V míše, zdá se, jsou především aktivovány krátké opioidní interneurony.

Endogenní systém antinocicepce sestává nejméně ze tří nezávislých subsystémů:

• opioidní systém
        – vychází z kůry mozkové, thalamu, limbicko-hypothalamických mozkových struktur, jeho součástí jsou také periakveduktální šeď i substantia gelatinosa. Potencován je neurogenními kontakty z limbického systému a retikulární formace (11);
• descendentní adrenergní systém
        – vychází z locus coeruleus. Analgezii vyvolává aktivace a2-receptorů a inhibice a1-receptorů, tj. inhibice výdeje noradrenalinu z nervového zakončení nebo blokáda receptorů pro noradrenalin;
• serotoninergní systém
        – vychází z jader mozkového kmene (nucleus raphae magnus, nucleus reticularis gigantocelularis).

Aktivace těchto supraspinálních struktur inhibuje a modifikuje přenos bolestivých podnětů v substantia gelatinosa zadních rohů míšních i ve všech vyšších etážích nociceptivní transmise. Účinnost endogenních antalgických mechanismů není při intenzivní a dlouhodobé nociceptivní stimulaci vždy dostatečná, a proto musí být – zvlášť při porodu – ještě posilovány farmakologicky.

Obr. 3: Descendentní mechanismy kontroly bolesti

9. Perspektivy analgetické léčby

Systém specifických receptorů nociceptivní transmise, postupně objevovaný a studovaný v posledních letech, otvírá cestu pro dokonalejší analgezii. Zkoušejí se nové, specifičtější, a tím bezpečnějších ligandy (farmaka) klíčových molekulárních struktur. Klinicky je již potvrzen analgetický účinek a2-agonisty klonidinu. Vzhledem k nežádoucí sedaci a hypotenzi, které toto léčivo vyvolává, se v současné době hledají selektivnější agonisté a2B-adrenergních receptorů, které tyto nežádoucí reakce nevyvolávají. Byl nalezen endogenní antagonista NMDA receptorového komplexu – histogranin (27), který je produktem chromafinních buněk. Studuje se analgetická účinnost spinální aplikace těchto chromafinních buněk, speciálně upravených proti agresi imunologických reakcí organismu. Účinnost takové léčby má u chronických bolestí trvat i několik měsíců (3).

Studují se analgetické účinky somatostatinu a některých jeho fragmentů, účinnost v experimentu na zvířatech prokázaly některé ligandy pro cholecystokininový receptor. Studují se koanalgetické účinky GABAergních agonistů, antikonvulziv, glukokortikoidů. Pokračuje výzkum opioidního analgetického systému, jeho receptorů a selektivnějších agonistů.

Literatura

1. CROSS, SA. Pathophysiology of pain. Mayo Clin. Proc., 69, 1994, p. 375-383.

2. CSOTONS, KM., RUST, V., et al. Elevated plasma b-endorphin levels in pregnant women and their neonates. Life Sci., 25, 1979, p. 83.

3. EISENACH, J. Update on spinal cord pharmacology in pain. Acta Anaesthesiol. Scand. Suppl., 110, 1997, p. 124-126.

4. ELLIOTT, K., MINAMI, N., et al. The NMDA receptor antagonists, LY274614 and MK-801, and the nitric oxide synthase inhibitor, NG-nitro-L-arginine, attenuate analgesic tolerance to the m-opioide morphine but not to the k-opioids. Pain, 56, 1994, p. 69-75.

5. FIELDS, HL. Pain. New York : Mc Hill, 1987.

6. GERDIN, E., CNATTINGIUS, S. The use of obstetric analgesia in Sweden 1983–1986. Brit. J. Obst. Gynecol., 97, 1990, p. 789-796.

7. HOWEL, CJ. Epidural versus non-epidural analgesia for pain relief in labour. Cochrane Review. The Cochran Library, Issue 3, Oxford, 2000.

8. CHAPMAN, V., DICKENSON, AH. The combination of NMDA antagonists and morphine produces profound antinociception in the rat dorsal horn. Brain Res., 573, 1992, p. 321-323.

9. JURNA, I. Schmerzentstehung und Erregungsleitung unter der Geburt. In ALON, E. (Ed.) Anästhesie und Schmerzlinderung in der Geburtshilfe. Bern – Göttingen – Toronto – Seattle : Hans Huber Verlag, 1996, S. 33-39.

10. LAMAZE, F. Painless childbirth. Psychoprophylactic method. Regnery, Chicago IL, 1970.

11 LIPP, J. Possible mechanisms of morphine analgesia. Clin. Neuropharmacol., 14, 1991, p. 131-147.

12. LÜLLMANN, H., MOHR, K. Pharmacologie und Toxikologie. New York – Stuttgart : Thieme Verlag, 1999, p. 268-273.

13. LÜLLMANN, H., MOHR, K., et al. Color atlas of Pharmacology, 2000, 82.

14. LUTFY, K., SHEN, KZ., et al. Blockade of morphime tolerance by ACEA – 1328, a novel NMDA receptor/glycine site antagonist. Eur. J. Pharmacol., 273, 1995, p. 187-189.

15. MELZACK, R., KINCH, R., et al. Severity of labour pain: influenze of physical as well as psychologic variables. Can. Med. Assoc. J., 130,1984, p. 579-584.

16. MELZACK, R., SCHAFFELBERG, D. Low-back pain during labor. Am. J. Obstet. Gynecol., 156, 1987, p. 901-905.

17. MELZACK, R., TAENZER, P., et al. Labour is still painful after prepared childbirth training. Can. Med. Assoc. J., 125, 1981, p. 357-363.

18. MELZACK, R., WALL, DD. Pain mechanism, a new theory. Science, 150, 1965, p. 971-978.

19. MELZACK, R. Labour pain as a model of acute pain. Pain, 53, 1993, s. 117-20.

20. MELZACK, R. The myth of painless childbirth. Pain, 19, 1984, p. 321-337.

21. MELZACK, R. The Short-Form McGill Pain Questionnaire. Pain, 156, 1987, p. 30.

22. MÜHLBACHOVÁ, E. Úloha glutamátových receptorů v transmisi a genezi bolesti. Zpravodaj klinické farmakologie, 12, 1998, 4, p. 14-18.

23. NEUMARK, J. Physiologie und Pathophysiologie der Geburtschmerzen. In ALON, E. (Ed.) Anästhesie und Schmerzlinderung in der Geburtshilfe. Bern – Göttingen – Toronto – Seatle : Hans Huber Verlag, 1996, S. 26-34.

24. NIVEN, C., GIJSBERS, K. Obstetric and non-obstetric factors related to pain. J. Reprod. Infant Psychol., 1984, 2, p. 61-78.

25. REN, K. Wind-up and the NMDA receptors. Pain, 59, 1994, p. 157-158.

26. SCHNEIDER, MC., HAMPL, KF., AESCHBACH Alpha2-Agonisten. In ALON, E. (Ed.) Anästhesie und Schmerzlinderung in der Geburtshilfe. Bern – Göttingen – Toronto – Seatle : Hans Huber Verlag, 1996, S. 77-82.

27. SIEGAN, JB., SAGEN, J. A natural peptide with NMDA inhibitory activity reduces tonic pain in the formalin model. Neuroreport, 8, 1997, p. 1379-81.

28. STEWARD, DE. Psychiatric symptoms following attempted natural childbirth. Can. Med. Assoc. J., 127, 1982, p. 713-716.

29. ŽIVNÝ, J., KOBILKOVÁ, J., ZAPADLO, M., VORLÍČEK, F., BENDL, J. Imunoreaktivní endorfin v plazmě matky a novorozence. Čs. Pediat., 41, 1986, 3, s. 144-148.