V šedesátých letech 20. století jsme byli svědky světové lékové katastrofy. Způsobil ji thalidomid (Contergan®), ordinovaný pro uklidnění a jako hypnotikum těhotným ženám v 1. trimestru těhotenství. Narodily se tisíce dětí s malformacemi končetin, zejména horních. Několik let trvající soudní řízení jednoznačného viníka neprokázalo, poněvadž v té době požadovaná dokumentace pro registraci thalidomidu jako nového léku byla shledána úplná a nezávadná.
Klinické zkoušení nového léčiva totiž, i velmi pečlivě a striktně prováděné podle požadovaných předpisů, nemůže odhalit všechny jeho vlastnosti, protože je omezováno např. výběrem testovaných osob (těhotenství je důvodem pro nezařazení do klinické studie) a nemožností současné aplikace jiných léčiv i nízkým počtem pacientů. Preklinické zkoušení thalidomidu na zvířatech různých živočišných druhů nevyvolalo sebemenší podezření na teratogenitu. V pokusech na březích králících se později ukázalo, že dysmelii lze vyvolat podáním thalidomidu pouze v krátkém úseku 10 hodin během 10. dne březosti. Všechny skutečné vlastnosti nového léku se projeví až ve 4. fázi klinického zkoušení, tj. po zařazení léčiva do klinické praxe po jeho řádné registraci. Dnes se většina výrobců léčivých přípravků jistí tak, že pro nedostatek zkušeností prohlašují těhotenství pro svůj lék za kontraindikaci. Vodítkem při výběru léku těhotným ženám by proto vždy měla být informace výrobce, zda a proč je možné příslušný lék podávat těhotným, či nikoli.
Nabídka léků, které se smějí v těhotenství podávat, je velmi malá. Důvody jsou zřejmé:
1. Účinek léčiva je neslučitelný s těhotenstvím. Hypotenzivní efekt α-lytik, vazodilatancií (nitritů a nitrátů) ohrožuje matku ortostatickými kolapsy a plod hypoxií, vazopresivní účinek sympatomimetik spojený se stimulací srdeční činnosti není žádoucí při preeklampsii a eklampsii, event. kardiodepresivní účinek např. lokálních anestetik je spojen s nebezpečím hypoxie plodu, emetický účinek léčiv může způsobit rozvrat vodního a elektrolytového hospodářství jak u matky, tak u plodu. Mnohé další příklady neslučitelnosti účinku léčiva s těhotenstvím lze nalézt téměř v každé kapitole speciální farmakologie. Nemělo by se rovněž zapomínat na postnatální účinky léčiv podávaných perinatálně. Kyselina acetylsalicylová a její deriváty a dále nesteroidní antiflogistika, tedy látky inhibující syntézu prostaglandinů, mohou nejen prodlužovat délku porodu, ale i vyvolávat poporodní krvácení u matky a nitrolebeční krvácení u novorozence. Celkově podané opioidy, benzodiazepiny a psychofarmaka způsobují u novorozence útlum dechu a letargii.
2. U těhotných mohou nastat změny v distribuci, detoxikaci a exkreci léčiv, které zvyšují riziko intoxikace. Kombinování léčiv, kdy některé látky vytěsňují jiné z vazby na plazmatické bílkoviny, může zvyšovat jejich sérové koncentrace. Vzhledem k tomu, že placenta ve skutečnosti nepředstavuje pro přestup léčiv do krevního oběhu plodu žádnou bariéru, může zvýšení koncentrace léčiv v krvi matky znamenat ohrožení plodu až toxickými koncentracemi. Toto nebezpečí se dále zvyšuje proto, že u plodu nejsou ještě dokonale vyvinuty detoxikační a exkreční mechanismy, což vede ke kumulaci léčiv a k dalšímu prohloubení nebezpečí intoxikace. Zvláštní opatrnost je třeba dodržovat při předepisování léčiv inhibujících izoenzymy cytochromu P450 (např. amiodaron, cimetidin, erytromycin, fenylbutazon, izoniazid, valproát sodný) nebo monoaminooxidázy odbourávající katecholové aminy (některá antidepresiva) nebo i xantinoxidázy (alopurinol). U plodu rovněž ještě není dokonale vyvinuta hematoencefalická bariéra, proto do jeho mozku snadněji než u dospělých prostupují liposolubilní látky jako alkohol, barbituráty, benzodiazepiny, celková anestetika, opioidy aj. Tyto látky v závislosti na dosažené koncentraci reverzibilně či ireverzibině inhibují excitabilní buněčné membrány. Matce podávaná aminoglykosidová antibiotika jsou pro plod ototoxická, chlorochin vyvolává u novorozence hluchotu a retinopatie, thyreostatika způsobují strumu a kretenismus, antikoagulancia krvácení.
3. Plod může být vůči léčivu přecitlivělý. Přecitlivělost plodu vůči morfinu je známým příkladem. Morfin potlačuje až inhibuje neuronální přenos. Nejcitlivější je dechové centrum. Epidurální aplikace opioidů při porodu je z tohoto hlediska ideální, protože při většinou spolehlivé analgezii je systémová zátěž matky a plodu opioidy minimální.
4. Chronické užívání některých léčiv může vyvolat u plodu lékovou závislost. Projeví se po narození dítěte abstinenčními příznaky. Léková závislost nenastává jen při chronickém užívání omamných látek, nýbrž i dalších léčiv. Odvykací léčba novorozence není snadná, přichází však s šířící se narkomanií stále častěji v úvahu.
5. Teratogenita a mutagenita léčiv. Jako teratogeny se označují léčiva, která způsobují malformace vyvíjejícího se embrya a vrozené vývojové vady. Vyvolávají změny fenotypu. Důležité je období, kdy jsou tato léčiva podávána. V období blastogeneze do 17. dne těhotenství malformace nevznikají, protože buď embryo zanikne, nebo jsou málo poškozené nediferencované embryonální buňky nahrazeny zdravými a embryo se dále vyvíjí. V období organogeneze mezi 17. a 90. dnem těhotenství může dojít k poškození buněk, z nichž se vyvíjejí základy orgánů. Podle období, v němž byl teratogen ženě podáván, mohou pak nastat různé typy malformací. Podávání teratogenů v období po ukončení organogeneze již nevyvolává zjevné malformace, může však způsobit skryté poruchy funkce orgánů a látkové přeměny. Tyto změny se většinou projeví později (obr. 1).
Obr. 1: Citlivost embrya a fétu v různých stadiích vývoje vůči teratogenům (Beck, Dick, 1993)
Pokud léčiva ovlivňují DNA v chromosomech a vyvolají změny v uspořádání nukleotidů, hovoříme o účinku mutagenním. Mohou ovlivnit zárodečné buňky a tím vyvolat dědičnou změnu genotypu. Známými mutageny jsou především cytostatika (ochranná lhůta pro oplodnění je u mužů 4 měsíce, u žen 12 měsíců po ukončení léčby cytostatiky) a imunosupresiva.
Protože se vztah mezi podáváním léčiva a jeho teratogenitou, event. mutagenitou v praxi prokazuje obtížně (výskyt spontánních malformací, současné užívání několika léčiv těhotnými, nízká incidence pro ověření statistickými metodami), používá medicína výraz “suspektní” teratogeny, event. mutageny. Je jich celá řada: androgeny a anabolika způsobují virilizaci plodů ženského pohlaví a předčasné zrání skeletu, diethylstilbestrol pravděpodobně vyvolává adenokarcinom dělohy u dcer v období puberty, deriváty vitaminu A jsou podezřelé, že vyvolávají malformace koronárních arterií a velkých cév a rovněž malformace obličejové části lebky, atd. Teratogenní efekt abúzu alkoholu byl popsán teprve nedávno. Je příčinou mozkových dysfunkcí, zpomalení růstu, mikrocefalie, sníženého IQ. Vyznačuje se obličejovými anomáliemi, jako např. krátkými očními štěrbinami, hypoplastickým horním rtem, krátkým nosem.
Teratogenům, i suspektním, se tedy v terapii těhotných žen přísně vyhýbáme, pokud možno neordinujeme žádné léky. Vyžaduje-li zdravotní stav těhotné medikaci, pak volíme zásadně monokomponentní léčivé přípravky v minimální účinné dávce. Při epilepsii se za suspektně teratogenní považuje kombinace karbamazepinu s valproátem sodným a fenobarbitalem nebo fenytoinem. Podávání trimetadionu se vůbec neslučuje s těhotenstvím. Hladina jednoho používaného antiepileptika se má pokud možno monitorovat a snížené sérové koncentrace kyseliny listové upravovat medikamentózně. Hypertenze v těhotenství se bez farmakoterapie rovněž neobejde. Lékem volby je dihydralazin (při krizi i.v.), event. nitroprusid sodný. Zdá se, že kombinace s β-blokátory nebo α-metyl-DOPA je z hlediska bezpečnosti plodu nezávadná.
Medikamentózní léčba má v období těhotenství svá úskalí. Pokud k ní musíme přistoupit, volíme co nejšetrnější terapii vzhledem k možným farmakokinetickým a farmakodynamickým změnám u těhotné, přednostně monokomponentními léčivými přípravky.
Literatura
- BECK, L., DICK, W. Analgesie und Anaesthesie in der Geburtshilfe. Stuttgart : Georg Thieme, 1993.
- HOYSETH, KS., JONES, PJH. Ethanol induced teratogenesis: characterization, mechanisms and diagnostic approaches. Life Sci., 44, 1989, p. 643–649.
- LÜLLMANN, H., MOHR, K. Pharmakologie und Toxikologie. Bern : Georg Thieme, 1999.
- MIHALY, GW., MORGAN, DJ. Placental drug transfer: effects of gestational age and species. Pharmacol. Ther., 23, 1984, p. 253–266.
- STARK, V. Arznei- und Genussmittel während der Schwangerschaft. Arzneimttelther., 13, 1995, S. 40-45.