Uterotonika jsou látky, které vyvolávají buď pravidelné, periodické kontrakce dělohy, nebo dlouhodobou retrakci myometria. Některé druhy uterotonik se léčebně používají v porodnictví a v gynekologii.

1. Oxytocin

Endogenní oxytocin je peptidický hormon syntetizovaný v hypothalamu, který se uvolňuje z neurohypofýzy (portální oběh). Má uterokinetický a galaktokinetický účinek. Oxytocin stimuluje kontraktilitu myometria senzibilizovaného estrogeny (2). Nesenzibilizované (“nezralé”) myometrium je na tuto stimulaci rezistentní (1). Během těhotenství narůstá počet receptorů pro oxytocin (narůstá citlivost myometria vůči oxytocinu), v polovině těhotenství 5x, maxima je dosaženo v termínu porodu – 50x vyšší nárůst oproti netěhotné děloze (obr. 1). Koncentrace oxytocinových receptorů v děloze u předčasného porodu je průkazně vyšší než v děloze stejně starého těhotenství, kde ještě nenastala děložní činnost.

Obr. 1:  Rozdělení oxytocinových receptorů v myometriu u předčasného porodu ve 34. týdnu těhotenství

Léčebně se používá syntetický přípravek oxytocinu, který má shodné farmakologické vlastnosti jako oxytocin endogenní. Aplikuje se i.v., i.m., intramyometrálně a nazálně. Metabolizuje se v játrech a v ledvinách. U oxytocinu je udáván poločas rozpadu podle různých pramenů 5–20 minut, přesná odpověď na tuto otázku není známa vzhledem k mnoha faktorům, na nichž tento proces závisí (3). Patří k nim: individuální citlivost myometria, dilatace děložního hrdla, parita, těhotenské stáří, délka porodu atd. Oxytocin se podává ve formě infúzního roztoku i.v. v dávce 2 mezinárodních jednotek (IU) v 500 ml 5% glukózy. Rychlost podání je 10–30 gutt./min v indikacích: indukce děložní činnosti při zralém čípku děložním, provokace porodu při předčasném odtoku vody plodové, stimulace primárně nebo sekundárně slabých kontrakcí za kontinuální kardiotokografické kontroly. Jednorázově se podává dávka 2 IU oxytocinu i.v. při lékařském vedení III. doby porodní, a to po porození hlavičky plodu. Dávka 2–5 IU oxytocinu je indikována pro pozvolné i.v. jednorázové podání cca 2 min po porození úponu pupečníku při aktivním vedení porodu koncem pánevním. Při děložní hypotonii nebo atonii se oxytocin podává v dávce 5–10 IU formou infúzního roztoku i.v., alternativou je jeho jednorázová lokální aplikace přímo do myometria (5–10 IU). Společně s prostaglandiny se používá při ukončení těhotenství ve II. a III. trimestru těhotenství dávka 5–10 IU ve formě infúzního podání. V šestinedělí se oxytocin užívá ke zvýšení ejekce mléka, buď intranazálně po kapkách, nebo 1 IU i.m. 5 minut před začátkem kojení.

Podání oxytocinu je kontraindikováno při specifické přecitlivělosti na tento hormon, při kefalopelvickém nepoměru, při placenta praevia, při abrupci placenty, dále je-li hypertonus nebo hyperaktivita dělohy, distres plodu, nebo je-li v anamnéze operace na děloze (hrozící ruptura dělohy). Pozornost je třeba věnovat ženám s predispozicí k trombembolii nebo embolii plodovou vodou a s preeklampsií (2). K nežádoucím účinkům, vyskytujícím se až ve 20 %, patří možnost vyvolání systémové hypotenze (potencuje se při současném užití halotanu) se snížením uteroplacentární perfúze. Zvýšené poporodní krvácení po předchozí intenzivní stimulaci myometria nastává, když se náhle vysadí oxytocin; většinou tak učiní nezkušený porodník po porodu plodu. K dalším nežádoucím účinkům oxytocinu patří: hypoprotrombinémie, zvýšená fragilita erytrocytů, trombembolie, nauzea, vomitus, retence placenty pro předčasný spazmus děložní branky, fetální bradykardie, zvýšená bilirubinémie novorozenců. Při nadměrných dávkách podaného oxytocinu a při rychlém přísunu většího objemu tekutiny, okolo 1000 ml během cca 20–30 min (např. prevence hypotenze u neuroaxiálních metod porodnické analgezie), může reflektoricky nastat retence vody (zpětnovazebná inhibice ADH a společně s ním i oxytocinu z neurohypofýzy). Anafylaktická reakce je popisována v souvislosti se současným podáním thiopentalu (4). Zvýšenou pozornost je třeba věnovat rychlosti podání oxytocinu, a to pro možnost vzniku hypertonu nebo hyperaktivity dělohy. Uterotonický účinek zvyšují estrogeny a prostaglandiny, snižují gestageny a β₂-sympatomimetika.

Účinek oxytocinu moduluje oxytocináza, specifický těhotenský enzym tvořený v plazmodiotrofoblastu. Po 39. týdnu těhotenství dochází k relativnímu poklesu plazmatických hladin oxytocinázy a k relativní převaze oxytocinu. Význam oxytocinázy byl dříve přeceňován, a pokud vůbec, tak zasahuje do porodního mechanismu komplikovaněji než prostým snížením aktivity (1).

2. Námelové alkaloidy a jejich deriváty

Námelové alkaloidy a jejich deriváty působí na adrenergních a-receptorech, na serotoninergních a některých dopaminergních receptorech (4). Mají účinek výrazně uterotonický, vyvolávají i kontrakci děložního hrdla a zabraňují jeho rozvíjení, dilataci.

Ergometrin a metylergometrin mají velmi rychlý nástup účinku. Metylergometrin se aplikuje v dávce 0,2 mg i.m., i.v. nebo přímo intramyometrálně (např. při císařském řezu), dávku lze opakovat po 2–4 h. Nejvyšší jednotlivá dávka je 0,3 mg. Tyto látky se používají k medikaci ve III. době porodní, při děložní hypotonii nebo atonii po porodu nebo potratu, při subinvoluci dělohy v šestinedělí. K nežádoucím účinkům patří hypertenze (lze antagonizovat chlorpromazinem), cefalea, palpitace, závratě, tinnitus, bolesti břicha, průjem, dyspnoe, nauzea, emese. Kontraindikovány jsou v těhotenství (mají abortivní účinek a jsou teratogenní), v I. a II. době porodní, při sepsi , kardiovaskulárních chorobách, těžší hepatopatii a nefropatii, při hypertyreóze a při přecitlivělosti na danou látku.

Ergotamin jako uterotonikum účinkuje pozvolněji, ale dlouhodoběji, při vyšších dávkách může způsobit tetanickou kontrakturu myometria. Léčebně jej lze užít při metroragii z porušení kontraktility myometria mimo těhotenství, při krvácení v šestinedělí, při léčbě hemato/lochiometry a subinvoluce dělohy v puerperiu. Ergotamin se obvykle dávkuje 1 mg 3x denně (i.m. nebo p.o.) maximálně 1 týden, nejvyšší jednotlivá dávka je 2 mg, nejvyšší denní dávka je 4 mg. Kontraindikace jsou shodné jako u předchozích látek této skupiny, navíc se nedoporučuje současné podávání s kortikoidy. V současné době není tento přípravek v České republice registrován.

3. Prostaglandiny

Prostaglandiny (PG) jsou nenasycené 20uhlíkaté mastné kyseliny. Podle změn na cyklopentanovém jádře se rozlišuje 5 skupin prostaglandinů, z nichž pouze 2 přirozené – PGF_2α a PGE₂ – působí v oblasti ženských reprodukčních orgánů (5). Prostaglandiny jsou produkovány a zároveň rychle metabolizovány v místě svého působení, tj. na buněčných membránách (v děloze, v plodovém vejci). Vylučovány jsou močí, žlučí a stolicí. Jejich vlastnostmi jsou: pozitivní chronotropní a ionotropní účinek, prostaglandiny skupiny E₂ stimulují agregaci trombocytů v ranné ploše, antagonizují hormonálně stimulovanou lipolýzu v tukové tkáni, působí vazodilatačně a vyvolávají bronchodilataci, zatímco PGF_2α vyvolávají bronchokonstrikci a vazokonstrikci. Oba prostaglandiny působí jako mediátory zánětu, vyvolávají kontrakce dělohy, indukují a urychlují zrání děložního hrdla, zvyšují tělesnou teplotu, vyvolávají kontrakce hladké svaloviny trávicího ústrojí, působí cytoprotektivně na sliznici žaludku, inhibují míšní reflexy a výdej noradrenalinu, zvyšují průtok krve ledvinami, zrychlují motilitu ureterů a močového měchýře, zvyšují nitrooční tlak, způsobují miózu, hyperémii, permeabilitu a erytém kůže, epidermální proliferaci, keratinizaci a vylučování histaminu.

Prostaglandiny lze aplikovat p.o., i.v., intramyometrálně, vaginálně a cervikálně nebo intraamniálně (4). Vzhledem k výraznějším nežádoucím účinkům při celkovém podání se v současnosti využívá převážně jejich lokální aplikace. Za účelem přípravy (“zrání”) děložního hrdla se používají endocervikálně nebo vaginálně aplikované gely s PGE₂. Při indukci porodu se aplikují vyšší dávky PGE₂ v tabletách do poševní klenby. Při intracervikální či extraamniální aplikaci mají být iniciální dávky 3x nižší (5). Dávky se mohou opakovat při respektování doporučené celkové dávky, ovšem za bedlivého kardiotokografického monitorování plodu i stavu matky. Dávkování je nutné přizpůsobit individuální reakci těhotné a snažit se podávat co nejnižší dávky, které ještě zajistí přiměřenou odpověď děložní činnosti. 1 IU oxytocinu má shodnou účinnost jako 85 mg prostaglandinu E₂, proto dnes převažuje v běžné porodnické praxi při indukci/provokaci děložní činnosti aplikace prostaglandinů. Přitom prostaglandin typu E₂ je 8x účinnější než F_2α.

Dalšími indikacemi jsou indukce potratu ve II. trimestru gravidity a závažná poporodní metroragie. Nežádoucí účinky vycházející z charakteristiky prostaglandinů, byly popsány dříve. Porodnické kontraindikace jsou obdobné jako u předchozích uterotonik.

V klinické praxi se nejvíce používají “přirozené” prostaglandiny E₂ – nejčastěji dinoproston (Prepidil^® Gel) – ve formě gelu 0,5 mg cervikálně do celkové denní dávky 1,5 mg, ve formě vaginálních tablet s obsahem 3 mg účinné látky v jedné tabletě, kdy se aplikuje 1/2–1 tableta do zadní klenby poševní a dávku lze opakovat po 6 hodinách do celkové denní dávky 6 mg. Tato látka je dále k dispozici ve formě perorálních tablet s obsahem 0,5 mg. Jinou možností použití je intraamniální instilace roztoku 0,1 mg dinoprostonu a podle reakce dělohy v odstupu 1–2 hodin další 0,2 mg této látky, v případě potřeby je možno dávku za další 2 hodiny zopakovat. Konečně dinoproston je možné aplikovat formou infúzního podání, v dávce 0,75 mg až maximálně 1,5 mg, rychlostí 1,5–4 mg/min. Derivát dinoprostonu, sulproston, je selektivnější a má méně nežádoucích účinků. Sulproston se používá formou infúzního podání, obvykle 500 mg v 250 ml infúzního roztoku rychlostí 100 mg/h, maximální rychlost infúze je 500 mg/h. Při nedostatečném účinku lze dávku opakovat s odstupem 3–4 hodin do celkové denní dávky 1500 mg.

Prostaglandin typu F_2α – dinoprost – lze použít také formou infúzního podání, když dávku 0,5–1 mg lze opakovat až do vyvolání pravidelné děložní činnosti, přičemž jednotlivá dávka nesmí překročit 1,5 mg. Jeho derivát karboprost je významně účinnější, aplikuje se intramyometrálně v dávce 100–250 mg, v případě potřeby lze dávku zvýšit až na 500 mg nebo intramuskulárně 250 mg s možností opakování v intervalu 2–3 h do maximálně 8 dávek (2).

Léčebně podaná uterotonika, a zejména prostaglandiny, vyvolávají u rodičky oproti porodu bez farmakologického ovlivnění vyšší intenzitu porodních bolestí. Proto ženám, u jejichž porodu jsou uterotonika podána, by měla být v zájmu regulace porodního stresu zajištěna i účinná analgetická pomoc, v optimálním případě epidurální analgezie.

Literatura

1. ALON, E. Anaesthesie und Schmerzlinderung in der Geburtshilfe. Bern : Hans Huber, 1996.
2. Autorský kolektiv. Remedia. 3. vydání, Praha : Panax, 1999. 772 s.
3. DUDLEY, DJ. Oxytocin: Use and Abuse, Science and Art. Clinical Obstetrics and Gynecology, 40, 1977, 3, p. 516–524.
4. Kolektiv autorů. Farmakologie. Učebnice pro lékařské fakulty. Praha : Avicenum, 1990.
5. ROZTOČIL, A., JELÍNEK, J., a kol. Prostaglandiny v porodnictví. Velké Němčice : Vydavatelství Z. Frömmel, 1997. 128 s.