V těhotenství a v šestinedělí se vrozené a získané poruchy hemostázy mohou projevit buď krvácením, nebo častěji jako trombózy v arteriálním a žilním řečišti těhotné ženy nebo fetoplacentární jednotky. Podle statistických údajů je nyní v České republice trombembolismus častější příčinou smrtelných příhod v těhotenství a v šestinedělí než krvácení, včetně syndromu diseminované intravaskulární koagulace (dále syndrom DIC) (27). Nakonec i tento porodníky obávaný syndrom vlastně začíná jako hyperkoagulační stav.

V arteriálním systému vyvolává trombofilii aktivace destiček. Vede k tomu uvolnění trombinu, nebo styk destiček se “smáčivým” povrchem obnažených vláken kolagenu, ke kterému dojde po traumatickém narušení cévní stěny. Fyziologicky k tomu dochází po odloučení placenty při porodu. Na zástavě arteriálního krvácení se zde podílí i komprese arterií při retrakci dělohy.

Patologickou aktivaci destiček v krevním oběhu fetomaternální jednotky při preeklampsii může vyvolat “smykový” a tlakový stres, který zde na trombocyty a endotel působí po průtoku krve zúženými spirálovitými arteriemi placenty. Při preeklampsii je zúžení cévního průsvitu způsobeno hyalinní přestavbou cévní stěny, a jejím koncentrickým ztluštěním, které je také označováno jako arterioloskleróza (19). Tyto změny patrně vyvolávají protilátky proti HLA-antigenům plodu, které tvoří imunitní systém těhotné ženy. Ty v místě své reakce s endotelem placentárních arteriol vyvolají akumulaci makrofágů a aktivaci komplementu. Dojde k perivaskulárnímu zánětu s následnou fibrózní přestavbou, která vede k vazivovému ztluštění cévní stěny, a tím k zúžení cévního lumen. Proliferaci fibroblastů, endotelií a buněk hladké svaloviny potencuje destičkový růstový faktor (PDGF – platelet derived growth factor), uvolněný z aktivovaných destiček a stresovaného endotelu. Tato cévní porucha, spojená s výskytem četných trombóz v postižených arteriolách, pak vede k ischémii, spojené s retardací růstu plodu, nebo vyústí v eklamptický záchvat (6, 12).

Aktivované destičky mají snahu přichytit se k cévní stěně. K tomu dochází po spojení povrchových destičkových glykoproteinů (GP) Ib–IX s von Willebrandovým faktorem, který je produkován stresovaným endotelem. V druhé fázi pak v destičkách dochází k syntéze tromboxanu TXA2 s ”de novo” expresí destičkových glykoproteinů IIb/IIIa, na které se navazuje fibrinogen. To vede ke shlukování destiček mezi sebou a k vytvoření destičkového trombu (28).

Při preeklampsii se na vzniku destičkových trombů podílí i zvýšené uvolňování endotelinu, které zde není kompenzováno přirozeným vazodilatačním agens – NO (oxidem dusnatým), a dále faktoru aktivujícího destičky (PAF – platelet activating factor) ze stresovaného endotelu.

V žilním systému podporuje trombogenezi zpomalení krevního toku a hyperkoagulace, způsobená na jedné straně nadbytkem koagulačních faktorů a na straně druhé nedostatkem jejich přirozených inhibitorů. Jedná se o snížení hladiny antitrombinu III (AT III), který inhibuje nadbytečný trombin a aktivovaný faktor Xa, dále proteinu C (PC) a proteinu S (PS), které zpětnovazebně inhibují aktivovaný faktor Va a faktor VIIIa, a zejména přirozeného inhibitoru tkáňového faktoru (zkratka TFPI), který potlačuje aktivitu komplexu tkáňového faktoru (TF) a faktoru VIIa, tj. již v počátku blokuje zbytečnou aktivaci zevního systému koagulace. Schéma zevního a vnitřního systému koagulace a zásah inhibitorů koagulace je uveden na obr. 1. Antitromboticky působí i trombomodulin, který je lokalizován na povrchu endotelu, kde inhibuje volný trombin. Vedle těchto “specifických” inhibitorů, aktivovaných koagulačních faktorů, regulují krevní srážení i jiné plazmatické inhibitory, jako je a2-makroglobulin, a1-antiproteináza aj.

Obr. 1: Schéma koagulace a fibrinolýzy a jejich inhibitory

V průběhu fyziologického těhotenství dochází sice v II. a III. trimestru ke snížení proteinu S, avšak může se zde projevit i nižší inhibiční účinek aktivovaného proteinu C (sekundární syndrom APC rezistence) způsobený vyšší aktivitou protrombinu v krevní plazmě těhotných žen. Na druhé straně jsou u těhotných žen fyziologicky zvýšeny hladiny jiných inhibitorů – a2-makroglobulinu a a1-antiproteinázy, takže obě výchylky se v konečném ovlivnění koagulace mohou eliminovat. Hodnoty AT III jsou v těhotenství stejné jako u netěhotných žen (5, 8–10, 14).

Žilním trombembolismem se ale v těhotenství může manifestovat i některá dědičně podmíněná trombofilie, vzniklá na podkladě chybění či mutace genu inhibitoru koagulace, například AT III, proteinu C a S aj. (13). V naší populaci se z dědičných trombofilií vyskytuje nejčastěji tzv. syndrom APC rezistence vyvolaný tím, že aktivovaný faktor Va je rezistentní na desaktivaci jeho přirozeným inhibitorem – aktivovaným proteinem C. Způsobuje to mutace genu faktoru V se záměnou aminokyselin Arg za Gln v místě 506 řetězce, tzv. faktoru V Leiden. Další geneticky podmíněnou trombofilií (asi u 1 % naší populace) je výskyt variantního genu pro protrombin, se záměnou nukleotidu 20210 G-A. Trombofilii způsobují i mutace genu pro trombomodulin (dnes je známých 29 mutací) se záměnou Ala za Val v 455, nebo Pro za Leu v 483, Gly za Ala v 61, Asp za Tyr v 468 aj. Dědičná hyperhomocysteinémie vede k poškození jak žilního, tak i arteriálního endotelu. Trombofilie může být i příčinou potratovosti u postižené ženy (3). Přehled o prevalenci hereditárních trombofilií je uveden v tabulce 1.

 

Tab. 1: Prevalence trombofilií na 10 000 obyvatel

AT III def.	16,5
PC def.	14,5 - 40,0
PS def.	70,0
FV Leiden (APC)	240 - 700
hyperhomocysteinémie	500 - 1000
FII (20210 G-A)	230

Nedostatek AT III a jiných inhibitorů koagulace způsobí i jejich spotřeba při syndromu diseminované intravaskulární koagulace nebo při těžké preeklampsii s těhotenskou hepatopatií, tzv. HELLP syndromu, kde je navíc přítomna intravaskulární hemolýza a spotřební trombocytopenie.

Nedostatek AT III a jiných inhibitorů koagulace způsobí i jejich spotřeba při syndromu diseminované intravaskulární koagulace nebo při těžké preeklampsii s těhotenskou hepatopatií, tzv. HELLP syndromu, kde je navíc přítomna intravaskulární hemolýza a spotřební trombocytopenie.

V těhotenství je obecně dispozice k trombofilii fyziologicky zvýšena. Pod vlivem těhotenských hormonů, zejména estrogenu, dochází ke zvýšení hladiny fibrinogenu a dalších koagulačních faktorů, jako faktoru V, VII, VIII a von Willebrandova faktoru. Tento stav “fyziologické hyperkoagulace” je během těhotenství kompenzován různými protektivními mechanismy, jakým je i hemodiluce nebo zvýšení aktivity některých přirozených inhibitorů koagulace (zejména TFPI, a2-makroglobulinu a a1-antitrypsinu) (26), a proto sama o sobě k trombotizaci nevede. Toto equilibrium se však snadno dekompenzuje neinhibovaným uvolněním většího množství tkáňového faktoru (TF). K tomu nejčastěji dochází při rozpadu buněk po traumatu, nebo při rozpadu erytrocytů. K patologické trombotizaci vede také intrauterinní infekce, kdy zánětlivé cytokiny typu interleukinu 1 (interleukin 1b , tumor necrosis factor a a interferon g ) aktivují endotel, který spolu s aktivovanými monocyty začne produkovat TF. K značnému uvolnění volného TF také dochází při embolizaci plodovou vodou nebo při tzv. syndromu mrtvého plodu (8).

Uvolněný tkáňový faktor aktivuje faktor VII a spustí zevní koagulační systém. Při “těhotenském nadbytku” koagulačních faktorů se v cévním řečišti rychle vytvoří značné množství trombinu, který po vyčerpání kapacity dostupných inhibitorů koagulace není inhibován, a dochází k intravaskulární koagulaci a k DIC syndromu.

Trombin však může být do cirkulace opět uvolněn i z již vytvořené krevní sraženiny. Je zde vázán na fibrin, a tak chráněn před inaktivací cirkulujícím antitrombinem III. V porodnictví k tomu dochází při předčasném odlučování lůžka, kdy je do oběhu uvolněno velké množství trombinu z retroplacentárního hematomu. Tento stav může opět vyústit v DIC syndrom (23).

V obou cévních systémech trombofilii podporuje také potlačení fibrinolýzy. V těhotenství vede zvýšená produkce těhotenských estrogenů a transformačního růstového faktoru b (transforming growth factor b – TGF-b ) i k nárůstu syntézy inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 (PAI-1) a typu 2 (PAI-2), který se u dospělých vyskytuje jen v těhotenství.

Zvlášť rizikovou skupinou těhotných s vyšší hladinou fibrinogenu a PAI-1, a tím s vyšším sklonem k trombofilii, jsou těhotné ženy s gestačním diabetem (15) a s preeklampsií. Ve srovnání s ”fyziologickou těhotenskou hyperfibrinogenémií” je u nich hladina fibrinogenu zvýšena o dalších 10–20 %.

K reaktivní aktivaci endotelu (24) dochází po různých stimulech, např. při zvýšení intravaskulárního tlaku, po ischémii, změně pH, při hyperglykémii, po poranění a po uvolnění tkáňového faktoru, trombinu, histaminu nebo vlivem účinku zánětlivých cytokinů, chemokinů a volných radikálů při zánětu. Pokud je míra zátěže úměrná a dočasná, dovede ji endotel svými obrannými mechanismy eliminovat. Z hlediska koagulace je to např. inhibice tkáňového faktoru jeho inhibitorem, inhibice trombinu trombomodulinem, inhibice agregace destiček uvolněním prostacyklinu ap. Tento stav je také možno nazvat jako jeho adaptace. Avšak pokud na endotel působí dlouhodobá zátěž cirkulujícími imunitními komplexy (s protilátkami proti endotelovým fosfolipidům či proti HLA, se zvýšenou koncentrací jiných zplodin metabolismu, kam patří i produkty pozdní glykace, oxidované formy lipidů a uremické toxiny), kterou endotel svými adaptivními mechanismy nestačí kompenzovat, dochází k jeho poškození až eventuálně k apoptóze.

Při zátěži dochází na povrchu aktivovaného endotelu k uvolnění různých cytokinů (interleukinů 1b a 6), TF a jeho inhibitoru TFPI, tkáňového aktivátoru plazminogenu (t-PA) a jeho inhibitoru PAI-1 a dále k expresi tzv. adhezivních molekul – selektinů a integrinů (4, 11, 21). Úlohou adhezivních molekul je zachytit cirkulující leukocyty z protékající krve a nasměrovat je do místa, kde probíhá zánětlivá reakce. Nejprve se objeví selektiny P, které endotel uvolní z Weibelových-Paladeho tělísek již za několik minut po své aktivaci, například po styku s trombinem. Pokud dále dochází ke stimulaci endotelu zánětlivými cytokiny typu interleukinu 1 (zejména s IL-1b nebo TNF-a ), začnou endotelie za 4–6 hodin na svém povrchu exprimovat ještě selektin E a adhezivní molekulu imunoglobulinového typu ICAM-1, která na sebe váže plazmatický fibrinogen a umožnuje pak přichycení aktivovaných destiček. Leukocyty po svém kontaktu se selektiny nejprve rolují po cévní výstelce a teprve potom se na ni přichytí pomocí svých receptorů pro kolagen (VLA-1, 2), fibronektin (VLA-4 a VLA-5) nebo pro laminin (VLA-6). Pevného spojení je pak docíleno pomocí leukocytového integrinu LFA-1 (CD 18) a jeho vazby s adhezivní molekulou ICAM-1. Pokud jsou adherované leukocyty dále aktivovány chemokiny a jinými mediátory zánětu (nebo trombinem), začnou uvolňovat PAF a různé proteázy, jako je katepsin, leukocytová elastáza a heparanáza, kterými narušují ochrannou vrstvu proteoglykanů (zejména heparan sulfátu) na cévním povrchu. Dlouhá expozice s nadbytkem stresorů, mediátorů zánětu a proteáz pak vede k selhání antitrombotické funkce endotelu. Z endotelu se dále začnou uvolňovat i růstové faktory pro krvetvorbu, zejména bílých krvinek (GM-CSF, G-CSF), které vedou ke zvýšené produkci leukocytů, dále PDGF, TGF-b a FGF-b a interleukin 1 s interleukinem 6, které lokálně, ale i systémově vedou k progresi “zánětu” s produkcí proteinů akutní fáze v játrech a zvyšují sklon k trombogenezi a vazivové přestavbě. Koagulaci zde podporují po své aktivaci i přichycené monocyty, produkující tkáňový faktor.

Po uchycení prostupují leukocyty stěnu cévní a migrují do extravazálního prostoru, kde po své aktivaci proteolyticky štěpí extracelulární matrix. To vede k rozšíření zánětlivé reakce i na okolí trombu.

Kdyby však k uvedené zánětlivé reakci, spojené s neinhibovaným uvolněním zánětlivých cytokinů typu IL-1 a s aktivací endotelu, došlo v cévním systému těhotné dělohy nebo placenty, znamenalo by to po aktivaci hemostázy, komplementového, fibrinolytického a prostaglandinového systému (zvýšení kontrakcí) přerušení těhotenství a “rejekci” plodu (26). Proto je endotel těhotných žen před aktivací zánětlivými cytokiny chráněn. Je to mimo jiné způsobeno i postupným zvýšením hladiny těhotenských estrogenů, které v endotelu potlačují syntézu adhezivních molekul typu E-selektinu, P-selektinu a ICAM-1. Rozdíly mezi hladinami jejich solubilních forem na počátku těhotenství a v II. a III. trimestru ukazuje tabulka 2, kde uvádíme výsledky našich vyšetření hemostázy v těhotenství (18).

Tab. 2. Výsledky vyšetření hemostázy v těhotenství

Ukazatal	Těhotné ženy I. trimestr			Těhotné ženy II. a III. trimestr			Wilcoxonův test
	aritm. průměr	SD	medián	aritm. průměr	SD	medián	p
estradiol (nmol/l)	1,89	0,711	1,595	11,96	7,18	17,65	0,0001
t-PA (ng/ml)	6,26	4,00	5,10	10,29	5,36	11,00	0,0074
PAI-1	59,53	30,89	50,70	106,60	37,15	107,00	0,0003
E-selektin (ng/ml)	35,59	9,50	35,40	30,58	13,30	26,58	0,05
P-selektin (ng/ml)	157,75	34,55	167,90	171,79	46,88	166,90	NS
ICAM (ng/ml)	254,15	71,43	238,40	235,56	96,90	225,47	NS
fibrinogen (g/l)	3,25	0,76	3,00	4,26	1,05	4,30	0,001

Syndrom diseminované intravaskulární koagulace (DIC) patří stále k nejzávažnějším poruchám hemostázy v těhotenství (2, 29). Vyskytuje se zejména v případě mrtvého plodu, ale i při porodu s větší krevní ztrátou. Ve svém vývoji prochází syndrom DIC několika stadii, kdy nejdramatičtější je porodní afibrinogenémie, provázená masivním krvácením. Co tomu předchází, je neregulovaná intravaskulární koagulace, indukovaná masivním uvolněním tkáňového faktoru do krevního oběhu, podporované zde “těhotenským” zvýšením koagulačních faktorů. Hlavní příčiny pro vznik syndromu DIC v porodnictví jsou:

• preeklampsie a eklampsie, HELLP syndrom (9),
• předčasné odlučování lůžka, zamlklý potrat – do 28. týdne trvání těhotenství,
• intrauterinní smrt plodu – syndrom mrtvého plodu (dead fetus syndrome),
• traumatizace dělohy – tupý úraz, peroperační zhmoždění,
• těžké infekce a sepse – infekce plodové vody, infekce plodového vejce, puerperální infekce a sepse,
• embolizace plodové vody,
• protrahovaný porod,
• latentní šok při opakovaném krvácení,
• multiparita, věk nad 35 let,
• manuální odlučování lůžka,
• instrumentální nebo manuální revize děložní dutiny po porodu.

Druhotná krvácivost je velmi významná, protože zůstává v děloze ranná plocha, tkáně jsou obecně prosáklé, hormonální aktivita těhotné ustává po porodu placenty.

Syndrom DIC se projevuje nejen v oblasti porodnické, ale i ve vzdálených oblastech – krvácení je charakteristické i do trávicí trubice (žaludku, tenkého střeva i kolon), do kůže a sliznic.

Syndrom DIC patří k významným druhotným příčinám mateřské mortality i morbidity.

V iniciální fázi lze zaznamenat hyperkoagulační stav, doprovázený vznikem mikrotrombů – v plicích, v ledvinách, v játrech. Intravaskulární koagulace vede ke konzumpci koagulačních faktorů (včetně fibrinogenu), trombocytů a také inhibitorů koagulace (antitrombin III) a k aktivaci fibrinolýzy spojené s terminální afibrinogenémií, kdy je fibrinogen v krevním oběhu rodičky současně štěpen trombinem i plazminem. Dochází k silnému krvácení z rodidel.

Diagnóza

Základní diagnóza syndromu DIC v porodnictví je klinická, kdy žena s negativní anamnézou krvácivé choroby začne náhle v průběhu porodu silně krvácet. Při vyloučení krvácení v důsledku poranění dělohy či pochvy se klinická diagnóza syndromu DIC dále opírá o tyto pozorované symptomy: šok, později krvácení i mimo rodidla, oligo- až anurie, symptomy embolizace a trombotizace v CNS a známky akutní respirační nedostatečnosti, které se v následné fázi manifestují svými důsledky z poškození nutričního řečiště jednotlivých orgánů, jež prokazují svoji dysfunkci: poškození ledvin s akutním selháním funkce ledvin, encefalopatie, rozvoj akutní dechové tísně (ARDS), na kůži a sliznicích se objeví purpura, petechie a ekchymózy atd. Poškození orgánů může vést až k selhání jejich funkcí a k oddálené smrti na multiorgánové a systémové selhání (multiorgan failure – MOF).

Léčba (1, 7, 16)

Léčba syndromu DIC a posthemoragického šoku probíhá ve spolupráci porodníka, anesteziologa a hematologa. Nejprve se zaměřuje na odstranění vyvolávající příčiny (např. rychlé vybavení plodu či placenty, léčba atonie, popřípadě urgentní chirurgické řešení). Zajištění alespoň dvou žil kanylou o velkém průměru (nejméně 16 G) umožní dostatečně rychlou aplikaci léčebných prostředků.

Hematologické laboratorní vyšetření je rozhodující. Umožní správnou diagnózu a je podkladem správné léčby.

Laboratorní markery

Orientační diagnózu krvácivosti lze provést u lůžka tzv. kapesním testem takto:

• 5 ml žilní krve se odebere do zkumavky a sleduje se při teplotě 37° po dobu 10 minut. Pokud se krev nesrazí, přidá se nyní trombin. Je-li ve vzorku dostatek fibrinogenu, krev se srazí. Nesrazí-li se, znamená to významné snížení hladiny fibrinogenu, takže je indikováno jeho podání;
• orientační, statim proveditelný laboratorní screening zahrnuje aPTT, Quickův test – trombinový čas, hodnotu fibrinogenu, počet trombocytů, D-dimery. TAT (turn-around time) – je hotový do 30 minut, kdy od doby odběru je možno na základě výsledků indikovat léčbu;
• doplňující vyšetření zahrnují AT III, faktor II, faktor V a reptilázový čas.

Laboratorní hodnoty – fyziologické pásmo:

• parciální tromboplastinový čas – aPTT (aktivovaný) 25–39 s,
• protrombinový čas (PT) – Quick = 10–13 s, INR 0,8–1,2,
• trombinový čas (TT) = do 150 % fyziologické hodnoty,
• hladina fibrinogenu v plazmě = 2–4 g /l,
• počet trombocytů = 140–240 × 10⁹/l,
• antitrombin III (AT III) = 170–300 mg/l,
• protrombin – faktor II (F II) = 83–117 % fyziologické hodnoty,
• proakcelerin (faktor V) – norma 50 – 150 % fyziologické hodnoty,
• reptilázový čas = 18–22 s,
• D-dimery = do 200 mg/l,
• fibrindegradační produkty (FDP) = do 10 m g/ml.

Na prvním místě léčby syndromu DIC je třeba podat bolus 2500 j. heparinu i.v., který má blokovat účinek cirkulujícího trombinu, a poté ihned provést substituci chybějícího fibrinogenu (koncentrátem v dávce až 6 g i.v.). Ztráty krve a dalších koagulačních faktorů a inhibitorů hradíme krevním převodem, čerstvou zmraženou krevní plazmou, koncentrátem antitrombinu III (1000 j. a více) a infúzními roztoky. V dalším je třeba dbát na úpravu vnitřního prostředí a o odstranění případné dechové nedostatečnosti. Po stabilizaci krvácení se péče v dalším průběhu zaměřuje na konečnou úpravu hemostázy. Zde je již možné stav rodičky monitorovat na základě koagulačních vyšetření v laboratoři. Cenný je zejména údaj o počtu trombocytů, který při opakovaném vyšetření po 2–3 hodinách reflektuje stabilizaci procesu, kdy nedochází již k dalšímu poklesu destiček, ale jejich počet se naopak zvyšuje. Vhodné je také opakovaní vyšetření hladin fibrinogenu a aPTT.

Po zvládnutí akutního stavu je dále podávána infúze s heparinem, kterou přerušujeme při hodnotách aPTT vyšších než 70 s. Po akutním syndromu DIC dochází u rodičky ke konečné stabilizaci hemostázy většinou až za 24 hodin. Včasnou aplikací antibiotik se předchází rozvoji infekce.

Diagnostický i terapeutický postup při syndromu DIC v porodnictví uvádíme v přehledu v tabulce 3. V praxi se efektivita dodržování uvedeného postupu již promítla ve snížení výskytu smrtelných průběhů porodnického syndromu DIC (7, 16).

V šestinedělí může syndrom DIC dále vyvolat septický stav nebo podání inkompatibilní transfúze.

Tab. 3.: Klinická stádia akutního syndromu DIC v porodnictví, jejich diagnostika a léčba

Stadium č. 1	Hyperkoagulační stadium
Projevy	většinou je klinicky latentní (porucha mikrocirkulace, trombotizace, embolizace)
Příčina	uvolnění tkáňového faktoru a trombinu
Léčba	heparin i.v. bolus 2500 j., pak infúze heparinu 10 000 j./24 hodin Odstranění vyvolávající příčiny!
Laboratorní nález	fibrinogen: > 4,0 g/l trombocyty: 400 × 109/l D-dimery: pozitivní ++++ AT III: snížen pod 70 % etanolový test: pozitivní Orientační test s trombinem: krev se srazí ihned.

Stadium č. 2	Spotřební koagulopatie s krvácením (bez generalizace)
Projevy	pacientka krvácí z rodidel, tvoří se chabá koagula
Příčina	spotřeba koagulačních faktorů, trombocytů a AT III
Léčba	heparin i.v. bolus 2500 j. Poté hned substituce: – fibrinogenu 4 g i.v. – AT III koncentrát 1000 j. – plazma (FFP) – transfuze krve Odstranění vyvolávající příčiny! Po 2 h pacientku monitorujeme – dle koagulačních nálezů upravujeme trvalou infúzi s heparinem, kterou přerušíme, pokud aPTT je > 70 s Podle hodnot KO – další převod krve
Laboratorní nález	fibrinogen: 1,0–3,0 g/l Quick, aPTT: většinou v normě trombocyty: 50–100 × 109/l (mohou velmi rychle klesat!) D-dimery: pozitivní ++++ AT III: 50 %
Pozn.: Toto stadium v porodnictví může okamžitě přecházet ve stadia č. 3 a č. 4.

Stadium č. 3	Spotřební koagulopatie (s generalizovaným – plošným – krvácením)
Projevy	rané krvácení, tvoří se chabá koagula, která se rozpouštějí
Příčina	spotřeba koagulačních faktorů, trombocytů a AT III aktivace plazminu
Léčba	heparin i.v. bolus 2500 j. ihned fibrinogen 5 g a více i.v. převody plazmy (FFP) koncentrát AT III 1000 – 3000 j. dle hodnot KO převod krve, trombocytový náplav pak přechod na trvalou infúzi heparinu 20 000 j. Monitorujeme koagulaci po 2 h, při aPTT > 70 s přerušíme infúzi s heparinem. Odstranění vyvolávající příčiny!
Laboratorní nález	fibrinogen: < 1,0 g/l Quick, aPTT: prodlouženy trombocyty: < 50 ×109/l AT III: < 40 % D-dimery: pozitivní ++++
Pozn.: Orientační test s trombinem: krev se srazí do 1 minuty a poté se koagulum začne rozpouštět.

Stadium č. 4	Afibrinogenémie
Projevy	prudké, generalizované krvácení, netvoří se koagula
Příčina	spotřeba koagulačních faktorů (zejména fibrinogenu) trombocytopenie aktivace fibrinolýzy (fibrinogen je zde štěpen 2 enzymy: trombinem a plazminem)
Léčba	substituce fibrinogenu (6 g i.v. a více) aprotinin 200 000 j. plazma (FFP) krevní převody trombocytový náplav koncentrát AT III 1000–3000 j. po stabilizaci krvácení infúze s heparinem při aPTT > 70 s přerušit infúzi monitorovat koagulaci po 2 hodinách Odstranění vyvolávající příčiny! Eventuálně hysterektomii při atonii.
Laboratorní nález	fibrinogen: neměřitelný Quick: > 20 s aPTT: > 180,0 s trombocyty: < 20 × 109/l AT III: < 20 % D-dimery: pozitivní ++++
Pozn.: Orientační test s trombinem: venózní krev (asi 2 ml) nabereme do suché zkumavky s lyofilizovaným trombinem – krev se má ihned srazit. Zkumavku připraví na vyžádání laboratoř.

Anesteziologické aspekty

U lůžka při kritickém stavu provedeme orientační “kapesní test” a posoudíme jej. Odešleme kontrolní statim hemokoagulační screening.

Při krevních náhradách po podání 2–3 transfúzních jednotek (TU) deleukotizované erytrocytové masy doplňujeme vždy infúzi krystaloidního roztoku (např. Ringerova roztoku) a 1 TU mražené, popř. čerstvě zmražené plazmy.

Všechny krevní náhrady mají být co nejčerstvější, podáváme je s antiagregačním transfúzním filtrem.

Pozornost se věnuje hodinové diuréze, zařazuje se mírná forsáž diurézy titračním podáváním furosemidu z perfuzoru.

Hodnota hemoglobinu se v těhotenství upravuje postupně až do pásma 80–100 g/l, v šestinedělí k hodnotě 80 g/l.

Než dosáhneme výsledných hladin, zařadíme inhalaci kyslíku.

Neodkladná speciální léčba

Při značně snížené hladině fibrinogenu se podá fibrinogen v dávce až 6 g.

Heparin se podává nefrakcionovaný i.v. v dávce 750–1250 j. po 6 hodinách perfuzorem a dávkování se trvale titruje orientačním hemokoagulačním vyšetřením aPTT.

Antitrombin III se podá v dávce 1000 j. jako bolus i.v. a podávání pokračuje dále podle laboratorních hodnot. Doporučuje se docílit 100 % a více.

Čerstvě zmrazená plazma (FFP – fresh frozen plasma) je zavzata mezi krevní náhrady.

Je indikován aprotinin v dávce 100 000–200 000 j. i.v. k posílení účinku krevních destiček.

Podání antifibrinolytik vyžaduje indikaci po společné poradě porodníka, intenzivisty a zkušeného hematologa.

Léčení vyžaduje opakované laboratorní kontroly, zpočátku po 2 hodinách, nadále po 6 hodinách. Léčba musí být pohotová, jinak zůstane neúspěšná. Z toho důvodu odborná společnost anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny (ČSARIM) i odborná společnost gynekologie a porodnictví (ČGPS) vydaly v letech 1995–1996 svá metodická doporučení postupu.

2. Antifosfolipidový syndrom

Žilní a arteriální trombózu v těhotenství a v šestinedělí může také vyvolat tzv. antifosfolipidový syndrom (AF syndrom), který je možno řadit mezi autoimunitní onemocnění (8, 20, 22). AF syndrom se vyskytuje zejména u nemocných s revmatickými chorobami pojiva, zejména při systémovém lupus erythematodes (SLE). V těhotenství se projevy AF syndromu většinou zhorší a poprvé se zde může projevit i porucha hemostázy. Na počátku těhotenství může být AF syndrom příčinou potratu, v pozdějším průběhu těhotenství je možné mimo trombofilii pozorovat u nemocných s AF syndromem i krvácení, které je většinou spojeno s trombocytopenií.

AF syndrom je vyvolán autoprotilátkami proti negativně nabitým fosfolipidům, které jsou uloženy na povrchu většiny buněk v lidském organismu. Na jejich přítomnost při laboratorním vyšetření upozorní nález prodloužení testu aPTT, které není vyvolané heparinem. Jde o artefakt vyvolaný inhibicí fosfolipidů v reagenčním setu in vitro. Protilátky se proto také nazývají “lupusové antikoagulans” (LA). In vivo se však LA projevují trombofilií. Jsou tvořeny buď imunoglobuliny třídy IgG, nebo IgM, nebo jejich kombinací (IgG + IgM). Protrombotický účinek LA je vyvolán vazbou s fosfolipidy krevních destiček a endotelu, které se tím aktivují.

Dalším autoimunitním onemocněním, které se však může projevit krvácením, je idiopatická trombocytopenická purpura (ITP). Je vyvolána tvorbou protilátek proti antigenům vlastních destiček, které vedou k jejich destrukci. Během těhotenství je většinou nízký počet

destiček kompenzován zvýšením hladiny koagulačních faktorů, jako fibrinogenu ap., a ke krvácení většinou nedochází, ani když hodnoty destiček klesnou pod 20 × 10⁹ /l. Jiná situace však nastává při porodu. Zde je proto vhodné ITP léčit masivními dávkami kortikoidů a imunoglobulinu G i.v., při normalizaci počtu destiček pak provést císařský řez. S ITP může být někdy kombinován i AF syndrom.

3. Laboratorní vyšetření při trombofilii

Při vyšetřování těhotných s trombotickou příhodou vždy indikujeme laboratorní vyšetření hladiny inhibitorů koagulace (AT III, PC a PS) a detekci mutace faktoru V a protrombinu, které je možné zjistit po vyšetření DNA metodou polymerázové řetezové reakce (PCR). Tato vyšetření již rutinně provádějí koagulační laboratoře ve většině fakultních nemocnic.

Koagulační vyšetření APC rezistence u těhotných žen k detekci dědičné trombofilie nestačí. Dochází u nich totiž k nárůstu druhotné rezistence faktoru V na aktivovaný protein C, způsobený zvýšenou aktivací protrombinu.

Při podezření na trombofilní stav indikujeme také vyšetření antifosfolipidového syndromu, které je třeba provést u každé těhotné ženy, pokud u ní dochází ke krvácení, pro něž nemáme vysvětlení, a dále při opakovaných potratech z nejasných příčin. Ke screeningu poslouží aPTT test, kde dochází k jeho prodloužení, vyvolané LA. Podezření na AF syndrom je pak potřeba potvrdit speciálními vyšetřeními, která jsou jednak koagulační a jednak imunologická, protože LA jsou vlastně imunoglobuliny. Doplněním imunologických vyšetření LA je kvantitativní průkaz tzv. b2-glykoproteinu, který je kofaktorem pro vazbu LA s cílovým fosfolipidem. Za normálních okolností je koncentrace b2-glykoproteinu v plazmě asi 200–300 mg/ml, při AF syndromu je zvýšena.

I při fyziologickém těhotenství je možné v plazmě těhotných žen prokázat zvýšení koncentrace D-dimerů. Proto tento test při průkazu eventuální žilní trombotizace v těhotenství selhává.

4. Prevence a léčba žilních a arteriálních trombóz v těhotenství a v šestinedělí

K prevenci destičkových trombů u preeklampsie (8, 16) se používá protidestičkové léčby s deriváty kyseliny acetylsalicylové (např. Anopyrin v dávce 50–100 mg denně per os). Nyní je doporučováno tuto léčbu kombinovat s nízkomolekulárním heparinem (LMWH – low molecular weight heparin).

U asi 0,05–1 % těhotných žen se diagnostikuje hluboká žilní trombóza. Její incidence je asi 6x vyšší než u stejně starých netěhotných žen. Postihuje převážně levou dolní končetinu (ileofemorální trombóza). S vysokou pravděpodobností opakovaného výskytu hluboké žilní trombózy je ale třeba počítat u všech těhotných žen, které ji již dříve prodělaly. Také po císařském řezu dochází u asi 3 % operovaných žen k hluboké žilní trombóze. To je více než u žen rodících přirozeně – vaginální cestou, kde je výskyt hluboké žilní trombózy asi 0,08–1,2 %.

Pokud hluboká žilní trombóza není v těhotenství nebo šestinedělí lege artis léčena (většinou 20 000 j. heparinu v infúzi 24 h), končí až v 16 % plicní embolií. Výskyt plicní embolie je zde mnohem vyšší než při hluboké žilní trombóze u netěhotných (2–3 %), proto je dnes k profylaxi pooperační hluboké žilní trombózy při císařském řezu používán rutinně heparin. V praxi již převládá použití nízkomolekulárního heparinu, který pro svůj jednoduchý způsob aplikace s.c. jednou denně v této indikaci nahradil tzv. standardní, nefrakcionovaný heparin.

Prevenci pooperační hluboké žilní trombózy zahajujeme i u těhotných již před výkonem a pokračujeme v ní dalších 5–7 dní. Pokud by bylo použito neuroaxiální analgezie/anestezie, nemá být provedena v době vrcholu účinku kteréhokoli heparinu (viz kap. Epidurální analgezie - Kontraindikace).

Bylo prokázáno, že nízkomolekulární hepariny jsou v s.c. aplikaci účinné nejen při profylaxi, ale i při léčbě hluboké žilní trombózy, včetně léčby trombembolismu (6, 8, 20). Perorální antikoagulancia jako warfarin nebo pelentan u těhotných žen nepoužíváme. Prostupují bariérou placenty a v I. trimestru působí teratogenně. Nasazují se až po skončení těhotenství.

5. Léčba antifosfolipidového syndromu

Léčba je v zásadě imunosupresivní. U těhotných bez většího rizika můžeme použít jen kortikoidy (v denní dávce 10–20 mg prednizonu per os). Při trombotizaci aplikujeme heparin, nejlépe nízkomolekulární, který je na rozdíl od nefrakcionovaných standardních heparinů účinný i v případě arteriální trombózy. Pokud byl prokázán pokles AT III, použijeme převody koncentrátů AT III. Léčbu AF syndromu je však třeba konzultovat s hematologem a těhotná patří v každém případě do péče specializovaných gynekologicko-porodnických center. U netěhotných žen, které dříve potrácely a jsou u nich prokázány antifosfolipidové protilátky, volíme profylaxi trombózy s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové (50–100 mg denně). Tu jim podáváme po celou dobu, kdy chtějí otěhotnět. Pokud otěhotní, nasazujeme u nich po průkazu LA raději kortikoidy a trombofilii po koagulačním vyšetření kryjeme s.c. nízkomolekulárním heparinem. Při trombocytopenii, nebo při nutnosti urgentního zásahu, jsou těhotným ženám s antifosfolipidovým syndromem podávány infúzně vysoké dávky imunoglobulinu typu G (400 mg/kg t. hm.).

Literatura

1. BAUER, KA. Management of patients with hereditary defects predisposing to thrombosis including pregnant women. Thromb. Haemostas., 74, 1995, 1, p. 94–100.

2. BLOOM, AL., THOMAS, DP. Haemostasis and thrombosis. 2nd ed. Edinburgh : Churchill Livingstone, 1987.

3. Brenner, B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Thrombosis Haemostasis, 82, 1999, p. 634–640.

4. CARLOS, TM., HARLAN, JM. Leukocyte-endothelial adhesion molecules. Blood, 84, 1994, p. 2068–2101.

5. CLARK, P., WALKER, ID., GREER, I. Acquired activated protein-C resistance in pregnancy and association with increased thrombin generation and fetal weight. Lancet, 353, 1999, p. 292–293.

6. DAVIES, JA., PRENTICE, CRM.:Coagulation changes in pregnancy – induced hypertension and growth retardation. In GREER, IA., TURPIE, GC., FORBES, CD. Haemostasis and thrombosis in obstetrics and gynecology. London : Chapman and Hall Medical, 1992, p.143–162.

7. Diagnostika a léčení DIC v souvislosti s těhotenstvím a porodem. Metodické doporučení České společnosti anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, 1996.

8. ELDOR, A. The treatment of thrombosis during pregnancy. Hematology 1999. Annual Meeting of American Society of Hematology, New Orleans, 1999, p. 483–490.

9. FAIRLIE, FM., SIBAI, BM. HELLP syndrome. In GREER, IA., TURPIE, GC., FORBES, CD. Haemostasis and thrombosis in obstetrics and gynecology. London : Chapman and Hall Medical, 1992, p. 203–228.

10. FORBES, CD., GREER, IA. Physiology of haemostasis and the effect of pregnancy. In GREER, IA., TURPIE, GC., FORBES, CD. Haemostasis and thrombosis in obstetrics and gynecology. London : Chapman and Hall Medical, 1992, p. 1–25.

11. GANDOSSI, E. et al. Platelet aggregation induced in vitro by rabbit plasma clot – associated thrombin, and its inhibition by thrombin inhibitors. Thromb. Haemost., 80, 1998, p. 840–844.

12. GREER, IA. Pathological processes in pregnancy – induced hypertension and intrauterine growth retardation: “an excess of heated blood”. In GREER, IA., TURPIE, GC., FORBES, CD. Haemostasis and thrombosis in obstetrics and gynecology. London : Chapman and Hall Medical, 1992, p. 163–202.

13. KVASNIČKA, J. Trombofilie, možnosti diagnostiky, prevence a léčby. Medica revue, 3, 1998, s. 7–9.

14. KVASNIČKA, J., SRP, B., BENDL, J., ŽIVNÝ, J., et al. Hemostáza v těhotenství. Čs. Gynek., 59, 1994, s. 21–28.

15. KVASNIČKA, J., BENDL, J., ŽIVNÝ, J., UMLAUFOVÁ, A., MASLOWSKÁ, H. Změny hemostázy a fibrinolýzy při gestačním diabetu. Čas. Lék. čes., 135, 1996, 4, s. 106–110.

16. KVASNIČKA, J., SRP, B. Doporučení k prevenci a léčbě poruch hemostázy v těhotenství a šestinedělí. Čs. Gynek., 56, 1991, 4, s. 302–307.

17. KVASNIČKA, J. Heparin a nízkomolekulární hepariny v prevenci a léčbě hyperkoagulačních stavů. Farmakoterapeutické informace, 5, 1999, s. 1–4.

18. KVASNIČKA, J., MAREK, J., ŽIVNÝ, J., CALDA, P., UMLAUFOVÁ, A., MARKOVÁ, M., PECEN, L. Změny v koncentracích cytoadhesivních molekul, proteinů akutní fáze, lipidů a hemostázy v závislosti na hladině endogenního estrogenu v těhotenství a po ovarektomii. Čs. Gynek., 62, 1997, 6, s. 332–337.

19. LABARRERE, CA. Acute atherosis: a histopathological hallmark of immune aggression? Placenta, 9, 1988, p. 95–108.

20. LUBBE, WF., BUTLER, WS. Acquired defects of coagulation – the lupus anticoagulant. In GREER, IA., TURPIE, GC., FORBES, CD. Haemostasis and thrombosis in obstetrics and gynecology. London : Chapman and Hall Medical, 1992, p. 389–405.

21. MANTOVANI, A. Cytokine activation of endothelial cells: new molecules for an old paradigm. Thromb. Haemost., 78, 1997, 1, p. 406–414.

22. MASSBERG, S., ENDERS, G., DeMELO MATOS, FC., et al. Fibrinogen deposition at the postischemic vessel wall promotes platelet adhesion during ischemia – reperfusion in vivo. Blood, 94, 1999, p. 3829–3838.

23. MÜLLER-BERGHAUS, G.,TEN CATE, H., LEVI, M. Disseminated intravascular coagulation: clinical spectrum and established as well as new diagnostic approaches. Thrombosis Haemostasis, 82, 1999, p. 706–712.

24. PEARSON, JD. Endothelial cell function and thrombosis in thrombophilia. MEADE, TW. (Ed.) London : Bailliere Tindal, 1994, p. 441–452.

25. RAGHUPATHY, R. Th-1 type immunity is incompatible with successful pregnancy. Immunology Today, 18, 1997, p. 478–482.

26. RAPPAPORT, S. The extrinsic pathway inhibitor: a regulator of tissue factor – dependent blood coagulation. Thromb. Haemost., 66, 1991, p. 6–15.

27. SRP, B., STRUPPLOVÁ, J., KVASNIČKA, J. Trombembolie a diseminovaná intravaskulární koagulopatie v mateřské úmrtnosti v České republice. Čs. Gynek., 60, 1995, s. 47–51.

28. The Lancet. Platelet activation and arterial thrombosis. Lancet, 344, 1994, p. 911–915.

29. WEINER, CP. Evaluation of coagulation and bleeding problems. In KITAY, DZ. (Ed.) Hematologic problems in pregnancy. Oradell, New Jersey : Medical Economics, 1987, p. 272–289.